肚子里的脂肪能定向清除么？

今天我要告訴你：或許真的能！

近日，來自葡萄牙著名研究機構Champalimaud Centre for the Unknown的研究團隊，在頂級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一篇重要研究成果[1]。

他們聲稱找到了一條將大腦活動與內(nèi)臟脂肪燃燒鏈接起來的神經(jīng)通路，大腦可以通過這條神經(jīng)通路給內(nèi)臟脂肪中的間充質(zhì)干細胞（MSC）發(fā)送信號，讓MSC激活內(nèi)臟脂肪中的特定免疫細胞，發(fā)動脂肪細胞燃脂。

據(jù)了解，這也是首次發(fā)現(xiàn)大腦通過免疫細胞調(diào)節(jié)脂肪燃燒的通路。這一發(fā)現(xiàn)有望給肥胖和相關代謝疾病患者帶來新療法。

論文首頁截圖

肥胖對人體的危害，恐怕不用我們再復述了。

如果要評選出人身上最毒的脂肪，那內(nèi)臟脂肪肯定是當之無愧的“大王”。

內(nèi)臟脂肪提高2型糖尿病等代謝疾病的風險就不說了，僅我們已經(jīng)介紹過的研究來說，內(nèi)臟脂肪不僅會加速認知功能衰退[2]，還會促進正常的上皮細胞發(fā)生癌變[3]，甚至與肺癌患者術后生存時間縮短有關[4]。

其實，內(nèi)臟脂肪這玩意兒誰都不想要。遺憾的是，內(nèi)臟脂肪不僅容易長，高脂高糖飲食+久坐，腹部分分鐘崛起；內(nèi)臟脂肪還特別不容易減，即使隔日禁食它也不會流失[5]。

這可如何是好。

Henrique Veiga-Fernandes博士團隊也非常關心這個問題，他們的解決辦法是找到身體自然分解內(nèi)臟脂肪的機制，然后想辦法在臨床上實現(xiàn)它。

實際上，之前已經(jīng)有研究表明交感神經(jīng)元的活動，可以驅(qū)動脂肪的分解[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，2型先天淋巴細胞（ILC2s）通過2型先天性細胞因子和甲硫氨酸腦啡肽（Met-Enk），調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪組織的代謝[7-9]。

那有沒有可能是神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)合作，調(diào)節(jié)脂肪的代謝呢？

還真有這個可能。

畢竟之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)合作調(diào)節(jié)炎癥[10-13]。

在以上研究成果的基礎上，Veiga-Fernandes團隊提出了他們的假設：神經(jīng)系統(tǒng)通過ILC2s調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪的代謝。

為了證明這個假設，Veiga-Fernandes和他的同事圍繞小鼠的主要白色內(nèi)臟脂肪庫——性腺脂肪組織（GAT）展開了研究。

初步研究發(fā)現(xiàn)，性腺脂肪組織中確實存在密集的交感神經(jīng)元纖維網(wǎng)絡。

GAT中的交感神經(jīng)（紅色）

選擇性消除交感神經(jīng)元會導致ILC2活性受損，而用克侖特羅（Clenbuterol）激活神經(jīng)元下游的β2-腎上腺素能受體（ADRB2），會導致性腺脂肪組織中ILC2釋放的細胞因子增加。

不難看出，神經(jīng)系統(tǒng)與先天性免疫細胞ILC2的關系確實非常密切，而且二者之間的相互作用與β2-腎上腺素能受體有關。

那交感神經(jīng)元究竟是如何調(diào)節(jié)ILC2的呢？

Veiga-Fernandes和他的同事首先刪除了小鼠淋巴細胞中編碼β2-腎上腺素能受體的基因Adrb2，結(jié)果他們感到意外：免疫細胞ILC2沒有受到影響。

那就剩下一個可能了。

交感神經(jīng)元并不是直接與免疫細胞ILC2互動，而是通過另一個表達β2-腎上腺素能受體的“中間商”間接互動。

那個“中間商”會是誰呢？

在分析了性腺脂肪組織中多種細胞的基因表達情況之后，間充質(zhì)干細胞（MSCs）浮出水面。基因敲除結(jié)果也證明了間充質(zhì)干細胞的“中間商”身份。

而且值得注意的是，Veiga-Fernandes團隊還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞與交感神經(jīng)軸突靠的非常近。

間充質(zhì)干細胞（紅）與交感神經(jīng)親密接觸（綠）

以上種種跡象都表明，交感神經(jīng)與間充質(zhì)干細胞的相互作用調(diào)節(jié)了免疫細胞ILC2。

這條關系鏈搞清楚之后，后面的分子機制研究起來就容易多了。

在隨后的研究中，Veiga-Fernandes團隊弄發(fā)現(xiàn)了具體的機制。

原來是，間充質(zhì)干細胞表面的β2-腎上腺素能受體在收到交感神經(jīng)元釋放的信號之后，會促進交感神經(jīng)元產(chǎn)生并分泌膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）。

緊接著GDNF與免疫細胞ILC2表面的受體酪氨酸激酶RET結(jié)合，激活免疫細胞ILC2，釋放IL-5、IL-13和甲硫氨酸腦啡肽，促進脂肪細胞燃燒脂肪。

Veiga-Fernandes和他的同事還在小鼠中驗證了這條通路的實力，他們發(fā)現(xiàn)增強免疫細胞ILC2的RET功能，能讓小鼠吃高脂飲食而不胖。

RET功能增強（右）的小鼠脂肪細胞更小

如此看來，交感神經(jīng)→間充質(zhì)干細胞→免疫細胞ILC2這條路，確實有很強大的減脂潛力。

不過在Veiga-Fernandes團隊看來，這條通路還不完整。

他們還想知道，調(diào)控內(nèi)臟脂肪代謝的指令，究竟是最高指揮中心大腦的哪個部門發(fā)出的。

為了找到幕后大佬，Veiga-Fernandes用了十八般武藝，把司令部確定在了下丘腦室旁核（PVH）這么個位置。

完整機制圖

至此，這一條完整的神經(jīng)-免疫回路就徹底打通了，這可是第一次發(fā)現(xiàn)大腦通過免疫細胞調(diào)節(jié)脂肪燃燒的通路。

據(jù)了解，Veiga-Fernandes團隊想把這個發(fā)現(xiàn)推進到臨床，用于對抗內(nèi)臟脂肪，實現(xiàn)治療代謝類疾病的目的。目前相關公司已經(jīng)創(chuàng)立，咱們只需靜候佳音。

不過，在我看來還有一個更有趣的問題值得期待：究竟是什么行為讓下丘腦室旁核下達了燃燒內(nèi)臟脂肪的命令？

是特定的食物？運動？或者其他外部刺激？

希望科學家早日弄清楚這個問題，畢竟自然減肥法才是最讓人期待的。

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參考文獻：

[1].Cardoso F, Klein Wolterink RGJ, Godinho-Silva C, et al. Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain-adipose circuit. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-03830-7. doi:10.1038/s41586-021-03830-7

[2].Klinedinst BS, Pappas C, Le S, et al. Aging-related changes in fluid intelligence, muscle and adipose mass, and sex-specific immunologic mediation: A longitudinal UK Biobank study. Brain Behav Immun. 2019;82:396-405. doi:10.1016/j.bbi.2019.09.008

[3].Chakraborty D, Benham V, Bullard B, et al. Fibroblast growth factor receptor is a mechanistic link between visceral adiposity and cancer. Oncogene. 2017;36(48):6668-6679. doi:10.1038/onc.2017.278

[4].Barbi J, Patnaik SK, Pabla S, et al. Visceral Obesity Promotes Lung Cancer Progression-Toward Resolution of the Obesity Paradox in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2021;16(8):1333-1348. doi:10.1016/j.jtho.2021.04.020

[5].Harney DJ, Cielesh M, Chu R, et al. Proteomics analysis of adipose depots after intermittent fasting reveals visceral fat preservation mechanisms. Cell Rep. 2021;34(9):108804. doi:10.1016/j.celrep.2021.108804

[6].Zeng W, Pirzgalska RM, Pereira MM, et al. Sympathetic neuro-adipose connections mediate leptin-driven lipolysis. Cell. 2015;163(1):84-94. doi:10.1016/j.cell.2015.08.055

[7].Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Nature. 2015;519(7542):242-246. doi:10.1038/nature14115

[8].Lee MW, Odegaard JI, Mukundan L, et al. Activated type 2 innate lymphoid cells regulate beige fat biogenesis. Cell. 2015;160(1-2):74-87. doi:10.1016/j.cell.2014.12.011

[9].Vivier E, Artis D, Colonna M, et al. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell. 2018;174(5):1054-1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017

[10].Veiga-Fernandes H, Artis D. Neuronal-immune system cross-talk in homeostasis. Science. 2018;359(6383):1465-1466. doi:10.1126/science.aap9598

[11].Godinho-Silva C, Cardoso F, Veiga-Fernandes H. Neuro-Immune Cell Units: A New Paradigm in Physiology. Annu Rev Immunol. 2019;37:19-46. doi:10.1146/annurev-immunol-042718-041812

[12].Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020;20(4):217-228. doi:10.1038/s41577-019-0247-z

[13].Chu C, Artis D, Chiu IM. Neuro-immune Interactions in the Tissues. Immunity. 2020;52(3):464-474. doi:10.1016/j.immuni.2020.02.017

本文作者丨BioTalker