睡眠不好，問題真不?。宏P注2型糖尿病患者睡眠障礙的治療

jabaowang 2021-08-27

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編者按：睡眠障礙與2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生發(fā)展關系密切，因此，治療睡眠障礙可能在T2DM管理中發(fā)揮重要作用。然而，目前睡眠障礙的診治尚未成為T2DM常規(guī)管理的一部分。為了強調睡眠障礙對T2DM患者的重要性，近期發(fā)表在Diabetologia雜志的一篇文章探討了睡眠障礙與T2DM患者血糖控制、微血管和大血管并發(fā)癥之間的相關性及治療睡眠障礙對T2DM患者結局的影響。

睡眠障礙對T2DM患者的危害

睡眠障礙是T2DM的一個重要但鮮為人知的風險因素。睡眠障礙影響睡眠質量和持續(xù)時間，對葡萄糖代謝和體重調節(jié)產生不利影響。研究表明，睡眠持續(xù)時間＜5小時和睡眠質量差與T2DM的發(fā)生相關（RR=1.48，95%CI：1.25~1.76；RR=1.40，95%CI：1.21~1.63），失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)也與T2DM的發(fā)生相關（OR=1.07，95%CI：1.02~1.11；OR=2.02，95%CI：1.57~2.61），因此，管理和治療睡眠障礙可以預防2 型糖尿病。此外，與一般人群相比，T2DM患者睡眠障礙的患病率可能更高，睡眠障礙與T2DM患者多種不良健康結局相關（圖1），因此睡眠障礙在T2DM的管理中也發(fā)揮著重要作用。

圖1. 各種睡眠障礙對2型糖尿病患者健康結局的影響

Insomnia：失眠；OSA：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；RLS：不寧腿綜合征；PLMD：周期性肢體運動障礙；CRSWDs：晝夜節(jié)律失調性睡眠-覺醒障礙。↑表示風險增加或升高水平；↓表示降低風險或降低水平；=表示風險或水平無變化；？表示沒有資料。粗體的黑色箭頭：基于大樣本或多個研究的有力證據(jù)；非粗體黑色箭頭：中等強度證據(jù)；灰色箭頭：基于小樣本或子群體的證據(jù)

失眠

失眠的特點是難以開始和維持睡眠，或者盡管有足夠的睡眠機會但比預期的時間早醒。一項納入71項研究的Meta分析結果顯示，T2DM患者失眠和失眠癥狀的患病率為39%，為一般人群的四倍，老年T2DM患者(44%)或存在糖尿病合并癥 (60%)的患者失眠的患病率更高。該Meta分析結果還發(fā)現(xiàn)，失眠與T2DM患者HbA_1c、空腹血糖控制較差相關。一項納入1231例糖尿病患者的研究表明，失眠與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(OR=1.61，95%CI：1.01~2.49)。一些研究表明，失眠與T2DM患者的抑郁癥狀相關(OR=1.31，95%CI：1.16~1.47)。此外，在糖尿病或高血壓患者中，失眠與死亡率增加相關(OR=7.17，95%CI：1.41~36.62)。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)

OSA是一種與睡眠有關的呼吸障礙，其特征是睡眠無法恢復、嗜睡或打鼾，并伴有呼吸障礙。OSA在T2DM患者中更為普遍，總體OSA患病率為55%~86%，男性的發(fā)病率更高，肥胖的T2DM人群中，OSA的患病率為86%。

盡管OSA非常普遍，而OSA在大多數(shù)T2DM患者中往往未被確診，檢出率只有18%。OSA與較差的血糖控制相關，合并有OSA的T2DM患者也更容易出現(xiàn)微血管并發(fā)癥、冠狀動脈疾病和心力衰竭。此外，OSA還會影響T2DM患者的生活質量（QoL）。

不寧腿綜合征（RLS）和周期性肢體運動障礙（PLMD）

RLS是一種與睡眠相關的運動障礙，其特征是在休息或不活動期間對腿部不舒服和不愉快的感覺做出反應，從而干擾睡眠。RLS的確切病理生理學機制尚不清楚，但與特定腦區(qū)缺鐵相關的多巴胺能神經(jīng)傳遞的變化似乎起著重要作用。來自幾項橫斷面和病例對照研究的結果表明，T2DM患者的RLS患病率為8%~45%。

關于RLS對T2DM患者健康結局的影響，一項納入872例T2DM患者的研究表明，與僅有T2DM的患者相比，合并RLS的T2DM患者視網(wǎng)膜病變（OR =1.69，95%CI：1.15~2.49）、神經(jīng)病變（OR=1.37，95%CI：1.44~3.90）和腎臟疾?。∣R=2.19，95%CI：1.31~3.68）的患病率更高，大血管并發(fā)癥的患病率也更高，比如：冠心病（OR=1.95，95%CI：1.32~2.89）和卒中（OR=2.15，95%CI：1.27~2.63）。此外，一些研究表明，合并有RLS的T2DM患者更容易患抑郁癥（OR=3.21，95%CI：1.07~11.23）。

PLMD是睡眠期間腿部反復抽筋或抽搐，它是唯一一種僅在睡眠期間發(fā)生的運動障礙。研究表明，T2DM患者的PLMD患病率高于年齡匹配的健康志愿者（85% vs.33%）。在T2DM中，PLMD與較高的白天嗜睡患病率相關，但尚無研究發(fā)現(xiàn)PLMD與其他健康結果相關。

總體而言，與睡眠相關的運動障礙在T2DM中非常普遍，并且會對健康結局產生負面影響。

晝夜節(jié)律失調性睡眠-覺醒障礙(CRSWDs)

正常生理性睡眠是由睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)和生物鐘系統(tǒng)共同維系的。CRSWDs通過不正常的生物鐘系統(tǒng)或內源性和外源性信號的不一致來影響睡眠時間。生物鐘紊亂在T2DM發(fā)生發(fā)展中的作用已在動物中得到廣泛研究，但在人類中卻很少見。目前沒有關于2型糖尿病患者CRSWDs患病率或相關健康結果的研究。

然而，輪班工作是CRSWD的有力預測因素。與從事白天工作的T2DM患者相比，從事（夜）輪班工作的T2DM患者血糖控制不佳的可能性更大。此外，與白班工作的T2DM患者相比，輪班工作的T2DM患者心理健康狀況較差(37.5% vs.14.2%)，微血管并發(fā)癥更多?？偟膩碚f，研究表明，從事輪班工作的T2DM患者健康狀況較差。

T2DM患者睡眠障礙的治療

藥物治療

了解治療失眠藥物對血糖的影響非常重要。在一項研究中，選擇性食欲素受體拮抗劑suvorexant在治療14周后改善了T2DM患者(n=13)的睡眠質量和肥胖。在另一項研究中，75例患有T2DM和失眠癥的患者接受右佐匹克隆或艾達唑侖14天治療后，兩組患者的睡眠都得到了改善，但只有右佐匹克隆組空腹血糖顯著降低，表明右佐匹克隆對血糖控制有直接影響。目前為止，還沒有關于其他安眠藥對T2DM患者血糖影響的研究發(fā)表。了解治療失眠藥物對T2DM的血糖是否有影響非常重要，因為T2DM患者經(jīng)常服用安眠藥。另外，患者有時超適應證使用低劑量抗抑郁藥或抗精神病藥治療失眠，因此，這類藥物對T2DM患者的健康影響也值得特別關注。

目前一般不推薦使用褪黑素治療成人失眠癥。盡管兩項觀察褪黑素受體激動劑或緩釋褪黑素對T2DM合并失眠患者影響的研究表明，褪黑素治療可改善T2DM患者的睡眠質量及HbA_1c水平，但褪黑素在T2DM中的確切作用仍然存在爭議。因為研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素受體基因MTNR1B與胰島素分泌受損相關，這表明褪黑素可能導致MTNR1B基因攜帶者對胰島素不敏感，從而產生不良反應。

在RLS中，多巴胺受體激動劑是首選的一線藥物。在一項納入T2DM合并RLS患者的研究中，與安慰劑相比，普拉克索治療降低了RLS的評分(14.2±0.7 vs 8.1±0.7)，改善了情緒。日本一項小型研究探討普拉克索對8例T2DM合并RLS患者的療效，結果表明，12周后，RLS評分下降(-13.6分，95%CI：-15.5~-11.7)，HbA_1c水平變化為-0.29% （95%CI：-0.4%~-0.2%)。RLS的其他藥物治療，如其他多巴胺受體激動劑、阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、抗驚厥藥和鐵劑療法，均尚未在T2DM患者中進行研究證實。

非藥物治療

持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是治療OSA的金標準，但對T2DM患者健康結果的影響目前研究結果尚不一致。一方面，研究表明CPAP可顯著降低T2DM患者的HbA_1c（-4.4 mmol/mol，P=0.024），而另一方面，一項納入6項隨機對照研究共518例T2DM患者的薈萃分析結果表明，CPAP并未導致HbA_1c或空腹血糖降低?？傊?，CPAP似乎確實對睡眠質量、血壓、生活質量和抑郁有積極的影響，而這些指標的改善又可以反過來改善T2DM的管理和預防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生。下頜前移裝置是OSA較輕的年輕患者的另一種治療選擇。

減重是OSA的另一個重要干預措施。研究發(fā)現(xiàn)，強化生活方式干預對改善T2DM患者的OSA有效，同時降低HbA_1c水平。一項納入136項研究（n=22 094）的薈萃分析評估了通過減重手術減重的患者合并癥的改善情況，結果表明，87.9%(1051/1195)OSA和76.8%(1417/1846)的T2DM患者得到改善，這些結果表明，無論采用何種方式進行減重，體重減輕都可能是成功治療T2DM合并OSA的方法。

睡眠教育和CBT-I都有助于改善T2DM合并睡眠障礙患者的睡眠和健康結果。一項納入6項研究的Meta分析結果表明，對于一般人群和T2DM患者，認知行為療法(CBT-I)和/或睡眠教育可改善睡眠質量及HbA_1c。目前只有兩項關于CBT-I在T2DM患者中的小規(guī)模研究，結果表明，CBT-I治療可降低T2DM患者的HbA_1c水平，同時可減輕抑郁癥狀。關于睡眠教育，兩項研究分析了睡眠教育對T2DM患者的影響，一項針對晚睡的T2DM患者的研究表明，與對照組相比，睡眠教育可改善睡眠質量，降低HbA_1c水平。另一項研究調查了睡眠異?；虿畹腡2DM患者，結果表明，睡眠教育后睡眠改善，但血糖控制沒有變化。

結語

睡眠障礙在T2DM患者中非常普遍，并對健康產生不利影響。有證據(jù)表明，睡眠障礙與T2DM之間存在雙向關系，一方面，睡眠障礙通過相關機制促進T2DM進展，例如腦葡萄糖利用降低、食欲素反應改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活等；另一方面，T2DM及相關的合并癥，如肥胖、夜間低血糖、交感神經(jīng)活動增加、神經(jīng)性疼痛和夜尿癥等，可能會導致睡眠障礙的發(fā)生。鑒于睡眠障礙的高患病率和不良結局，強烈建議在T2DM患者的管理中納入對可能存在的睡眠障礙進行積極的評估。由于睡眠障礙的治療可以預防T2DM的進展，臨床上應努力診斷和治療T2DM患者的睡眠障礙，以改善患者的健康狀況，從而改善生活質量。

參考文獻：Femke Rutters,et al. Sleep disorders in people with type 2 diabetes and associated health outcomes: a review of the literature. Diabetologia,16 August 2021.

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