遺傳性共濟(jì)失調(diào)( hereditary alaxia , HA)是-組以慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性疾病,約占神經(jīng)遺傳病的10% ~ 15%。其特征包括明顯的家族遺傳背景和脊髓、小腦、腦干損害為主的病理改變。此外脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底節(jié)、丘腦、下丘腦、大腦皮質(zhì)等均可受累。發(fā)病年齡多在20 ~40歲,但也有嬰幼兒及老年發(fā)病者。臨床上常伴有復(fù)雜多變的其他系統(tǒng)損害所致的癥狀和體征，即使同一家族的患者也可以表現(xiàn)出高度的臨床異質(zhì)性。大部分遺傳性共濟(jì)失調(diào)的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明,酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸動(dòng)態(tài)突變、線粒體功能缺陷,DNA修復(fù)功能缺陷、離子通道基因突變等與發(fā)病有關(guān)。

根據(jù)遺傳方式可將遺傳性共濟(jì)失調(diào)分為:①常染色體顯性遺傳性共濟(jì)失調(diào)，最常見，如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)( sincerebellar ataxia , SCA)、齒狀核紅核.蒼白球-丘腦底核萎縮( DRPLA)、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙孿性共濟(jì)失調(diào)等;②常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào),如Friedreich型共濟(jì)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等;③X連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào);④伴有線粒體疾病的共濟(jì)失調(diào)。

一、Friedreich 型共濟(jì)失調(diào)

Friedreich型共濟(jì)失調(diào)( Friedreich ataxia, FRDA)是最常見的常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)，由Friedreich( 1863年)首先報(bào)道。歐美地區(qū)多見,東亞(包括中國(guó))罕見,人群患病率是2/10萬(wàn),近親結(jié)婚發(fā)病率高。主要臨床特征為兒童期發(fā)病,進(jìn)行性上肢和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)伴錐體束征、構(gòu)音障礙、深感覺喪失、弓形足和心臟損害等。

病因及發(fā)病機(jī)制

絕大多數(shù)情況下, Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是由于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂9q13-21. 1上的frataxin基因內(nèi)含子區(qū)內(nèi)GAA三核苷酸序列擴(kuò)增突變所致。正常人GAA重復(fù)擴(kuò)增的次數(shù)少于42次,而Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的患者重復(fù)擴(kuò)增的次數(shù)或長(zhǎng)度達(dá)到66~1700個(gè)拷貝,形成異常螺旋結(jié)構(gòu)抑制基因的轉(zhuǎn)錄，fratxin蛋白表達(dá)水平減少和功能喪失,導(dǎo)致脊髓、小腦和心臟等部位的細(xì)胞分化、代謝障礙而發(fā)病。

病理

脊髓變細(xì),尤其是胸段,后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性,有髓纖維脫失,膠質(zhì)細(xì)胞增生。腰骶段神經(jīng)節(jié)和Clarke柱的神經(jīng)細(xì)胞丟失,后根變薄。面神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)核團(tuán)的細(xì)胞數(shù)目減少,小腦齒狀核和皮質(zhì)受累較輕。周圍神經(jīng)脫髓鞘,大量的有髓纖維消失。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應(yīng)陽(yáng)性顆粒,伴有纖維性結(jié)締組織增生。心肌纖維肥厚變性,含有鐵反應(yīng)陽(yáng)性顆粒,伴有纖維性結(jié)締組織增生。

臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡通常是4-15歲,偶見嬰兒和50歲以后起病,男女均可以受累。首發(fā)癥狀一般是進(jìn)行性的步態(tài)共濟(jì)失調(diào),通常是雙下肢同時(shí)受累,表現(xiàn)為站立不穩(wěn)和行走困難,癥狀明顯時(shí),有感覺性和小腦性共濟(jì)失調(diào)并存?；颊哒玖r(shí)足壓增寬,左右搖晃,Romberg征陽(yáng)性,行走時(shí)搖擺不定,頭部經(jīng)常有震顫。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)雙上肢的共濟(jì)失調(diào),有動(dòng)作性和意向性震顫。最后出現(xiàn)構(gòu)音障礙、言語(yǔ)緩慢、含糊不清,有暴發(fā)性,甚至是難以理解的言語(yǔ)?？砂橛卸@、眩暈、視神經(jīng)萎縮和面肌輕度無(wú)力。

呼吸和吞咽動(dòng)作也可以因?yàn)楣矟?jì)失調(diào)而受到影響。疾病后期可見輕度肌萎縮。括約肌功能通常不受累。智力一般正常。神經(jīng)科查體可有水平性眼球震顫,眼球運(yùn)動(dòng)不受限,瞳孔反射存在。早期位置覺和振動(dòng)覺減退,后期有觸覺、痛溫覺輕度減退。幾乎所有患者腱反射早期消失,巴賓斯基征陽(yáng)性和屈肌痙攣,腹壁反射保留?？梢姽巫愫图怪髠?cè)凸畸形。

約半數(shù)以上的患者可出現(xiàn)心肌病,是Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的一個(gè)突出特點(diǎn),許多患者死于心律失?；虺溲孕牧λソ?。脊柱的后側(cè)凸畸形可以導(dǎo)致限制性呼吸功能障礙,也是死亡的一個(gè)原因。

此外,也可伴有糖尿病或糖耐量異常。

Friedreich共濟(jì)失調(diào)反射保留型( Friedreich ataxia with retained relexes ,FARR)為Friedreich 型共濟(jì)失調(diào)的一個(gè)變異型,患者腱反射保留,甚至亢進(jìn),伴有肢體痙攣,沒有脊柱后側(cè)凸和心臟病,預(yù)后較好。

另一個(gè)變異型是晚發(fā)型( late-onset Friedreich ataxia ,L0FA) ,在25歲以后起病，骨骼畸形的發(fā)生率低,視覺誘發(fā)電位正常,病程進(jìn)展較慢,也有在40歲以后起病的晚發(fā)型( vey-late -onset Friedreich ataxia,VL0FA) ,這些變異型的擴(kuò)增次數(shù)一般在600次以下。

輔助檢查

心電圖可以發(fā)現(xiàn)心室肥厚、心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯;超聲心動(dòng)圖可以發(fā)現(xiàn)對(duì)稱性、向心性、肥厚性心肌病;X線片可以顯示心臟大小和脊柱畸形;MRI上可以顯示脊髓變細(xì),一般沒有明顯的小腦萎縮。神經(jīng)電生理檢查可見感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度正常而波幅顯著下降甚至消失。視覺誘發(fā)電位的異常提示有視神經(jīng)受累?；驒z測(cè)FRDA基因GAA的擴(kuò)增次數(shù)可協(xié)助診斷。

診斷

根據(jù)兒童或少年期起病,呈常染色體隱性遺傳,自下肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào),明顯的深感覺障礙,腱反射消失等,通?？梢栽\斷，如有構(gòu)音障礙、巴賓斯基征陽(yáng)性、脊柱側(cè)凸或后凸畸形、弓形足、心肌病、MRI顯示脊髓萎縮和FRDA基因GAA異常擴(kuò)增可以確診。

鑒別診斷

不典型病例需要與以下疾病鑒別:

1.家族性小腦皮質(zhì)萎縮 發(fā)病年齡較晚, 進(jìn)展緩慢, 表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)。許多患者的腱反射活躍或亢進(jìn)。

2.Roussy-Levy綜合征  通常在嬰兒期發(fā)病,相對(duì)良性病程,表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)(閉目站立困難) ,有弓形足,反射消失，沒有小腦受累的表現(xiàn)(構(gòu)音障礙、震顫、眼球震顫)。

3.維生素E缺乏癥  引起的共濟(jì)失調(diào)與FRDA很難鑒別,但是沒有構(gòu)音障礙、骨骼或心臟異常有助于維生素E缺乏癥的診斷,可以進(jìn)-步檢測(cè)血清中維生素E的水平。

4.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病( chronic inflamatory demyelinating polyneuropa-thy,CIDP)在兒童期發(fā)病的時(shí)候可以表現(xiàn)為伴有反射缺失的共濟(jì)失調(diào)，但是沒有構(gòu)音障礙和Babinski征，可據(jù)此與FRDA相鑒別。

治療

目前本病治療措施包括給予輔酶Q10和其他的抗氧化劑(泛醌艾地苯醌) ,前期試驗(yàn)顯示這些藥物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代謝,減慢病程的進(jìn)展。輕癥患者可以用支持療法和功能訓(xùn)練,外科手術(shù)用于治療脊柱和足部的畸形。

預(yù)后

患者可在癥狀出現(xiàn)的5年內(nèi)不能獨(dú)立行走,10 ~20年臥床不起,平均死亡年齡約35歲,幸存者可以通過治療心力衰竭、心律失常和糖尿病,防治長(zhǎng)期殘疾所致的并發(fā)癥,有效地延長(zhǎng)生命。

二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型,可分為SCA1 ~ SCA40(表20-1) ,患病率約為8/10萬(wàn)-12/10萬(wàn)。SCA 多在成年期發(fā)病,常染色體顯性遺傳。SCA 是高度遺傳異質(zhì)性疾病,臨床表現(xiàn)除小腦性共濟(jì)失調(diào)外,可伴有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性.錐體束征錐體外系體征、肌萎縮、周圍神經(jīng)病和癡呆等。遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型特征,表現(xiàn)為同一家系的發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重。SCA 發(fā)病與人種有關(guān),SCA1和SCA2在意大利和英國(guó)多見,SCA3常見于日本、中國(guó)、德國(guó)和葡萄牙。

病因及發(fā)病機(jī)制

常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)最具特征的基因缺陷是CAG擴(kuò)增,CAG擴(kuò)增次數(shù)越多發(fā)病年齡越早。CAG 擴(kuò)增的另一特征是減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性。在親代子代傳遞中,重復(fù)次數(shù)會(huì)有變化,尤其是父源傳遞時(shí)重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)增加的趨勢(shì)明顯。因此,早現(xiàn)現(xiàn)象在父源性傳遞中更突出。SCA共同的突變機(jī)制是外顯子中CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增,在蛋白質(zhì)水解過程中釋放出含有擴(kuò)增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段。

病理

主要表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓變性、萎縮,但各亞型也有其特點(diǎn),如SCA1主要是脊髓小腦東和后索受損,很少累及黑質(zhì)、基底核及脊髓的前角細(xì)胞;SCA2的下橄欖核、腦橋和小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋、脊髓小腦束、黑質(zhì)和脊髓前角細(xì)胞;SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。

臨床表現(xiàn)

1.共同表現(xiàn)30 ~40歲隱匿起病，緩慢進(jìn)展,也有兒童期及70歲起病者。以下肢共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為走路搖晃、步基寬、易跌倒。繼而出現(xiàn)雙手笨拙及意向性震顫、辯距不良，上肢共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙也是早期癥狀。腱反射早期活躍,后期可減弱,深感覺障礙。眼部癥狀包括眼球震顫、掃視變慢。不同亞型可伴有癡呆、肌張力障礙、帕金森樣癥狀、面部肌束震頓、周圍神經(jīng)病和肢體遠(yuǎn)端肌肉萎縮等。通常在起病10 ~ 20年后不能行走。

2.各亞型特點(diǎn)見表20-1。

輔助檢查

CT或MRI可以顯示小腦萎縮,有時(shí)可見腦干萎縮,PET檢查可見小腦、腦干、枕葉代謝減低,部分SCA合并帕金森綜合征患者可有多巴胺能攝取減低;腦干誘發(fā)電位可以出現(xiàn)異常;肌電圖可有周圍神經(jīng)損害;腦脊液檢查正常;確診SCA及區(qū)分亞型應(yīng)根據(jù)表20-1進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢查。

診斷

根據(jù)共濟(jì)失調(diào)病史及家族史,構(gòu)音障礙、錐體束征及其他相關(guān)伴隨癥狀和體征,結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)的資料可作臨床診斷,分子遺傳學(xué)的檢查有助于確診。

鑒別診斷

鑒別診斷需要排除繼發(fā)因素引起的共濟(jì)失調(diào)綜合征，包括:

1.中毒性共濟(jì)失調(diào)如乙醇中毒、重金屬中毒、抗癲癇藥物蓄積等。

2.其他可以共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多系統(tǒng)萎縮、多發(fā)性硬化、Wemicke腦病、小腦腫瘤等。

3.副腫瘤綜合征  對(duì)于病程較短的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)需排除肺部、卵巢等處腫瘤伴發(fā)的副腫瘤綜合征。

治療

目前本病尚無(wú)特異性治療方法,對(duì)癥治療可以緩解癥狀。聯(lián)合應(yīng)用丁螺環(huán)酮、金剛烷胺、加巴噴丁可以改善共濟(jì)失調(diào)癥狀;左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑可以緩解強(qiáng)直等錐體外系癥狀;拉莫三嗪可改善SCA3步態(tài)異常?？祻?fù)訓(xùn)練、物理治療及輔助行走可能有助于改善生活質(zhì)量。進(jìn)行遺傳咨詢對(duì)了解下一代的發(fā)病情況有所裨益。