我們每個(gè)人都可能經(jīng)歷或輕或重的口腔疾病，輕者對(duì)生活沒有明顯影響，重者則給可能患者帶來短期或長期的痛苦。根據(jù)《2019飲食習(xí)慣與口腔健康白皮書》顯示，在我國有口腔問題的人群高達(dá)93%，簡單來說，就是100個(gè)人里面只有7個(gè)人口腔屬于正常。

口腔是人體消化道的起點(diǎn)，在我們的口腔中也生活著數(shù)百種不同的微生物，構(gòu)成了我們的口腔菌群?？谇徊恍l(wèi)生、飲食、藥物等因素也會(huì)破壞口腔菌群平衡，導(dǎo)致有害細(xì)菌的滋生，這不僅對(duì)于我們的口腔健康有害，也不利于我們的整體健康。越來越多的研究表明，口腔病原菌可能直接侵入大腦，也可能通過引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

阿爾茨海默病的病理學(xué)

阿爾茨海默病最早是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer于1906年提出的，它是一種神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病患者的主要臨床特征包括漸進(jìn)性記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、注意力分散、情緒障礙和人格改變。病理特征主要包括括神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白聚集形成老年斑，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大腦皮質(zhì)和海馬中的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿含量也顯著降低。關(guān)于阿爾茨海默病病理發(fā)生的主要假說包括：

β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說

一般來說，阿爾茨海默病發(fā)生的關(guān)鍵因素是大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過度積累。Aβ蛋白是一個(gè)由39-43個(gè)氨基酸殘基組成的多肽片段，由淀粉樣前體蛋白APP裂解產(chǎn)生。在大腦中，APP依次被β-位APP裂解酶和γ-分泌酶兩種酶裂解。γ-分泌酶在不同位點(diǎn)切割同時(shí)產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。

Aβ蛋白可被單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬并被Aβ降解酶降解，或被巨噬細(xì)胞吞噬，或通過膽汁和尿液排出體外。在正常生理?xiàng)l件下，Aβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡可以防止其過度積累。當(dāng)這種平衡被破壞時(shí)，Aβ蛋白就會(huì)在大腦中積累并形成老年斑，從而引起突觸毒性和神經(jīng)元死亡，破壞血腦屏障，加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。

Aβ蛋白假說是20多年來支持阿爾茨海默病研究的主流概念，然而，各種以Aβ蛋白為靶點(diǎn)的治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)接二連三失敗了。令人驚訝的是，研究發(fā)現(xiàn)大腦中的淀粉樣蛋白與腸道中的抗菌肽之間存在著相似性，Aβ蛋白在殺死微生物方面表現(xiàn)得和腸道抗菌肽一樣好，甚至更好。因此，一種新的假說形成了，淀粉樣蛋白斑塊不是阿爾茨海默病的誘因，而可能僅僅是作為大腦內(nèi)發(fā)生的一場細(xì)菌大戰(zhàn)的標(biāo)志。Aβ蛋白可能是來“救火的”，不是來“放火的”，它扮演的似乎是“消防員”，而不是“縱火犯”的角色。

Tau蛋白過度磷酸化假說

Tau是一種微管相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)微管蛋白組裝的穩(wěn)定性。它主要集中在軸突，也存在于樹突。Tau假說認(rèn)為tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致了神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，最終導(dǎo)致了阿爾茨海默病的發(fā)生。磷酸化的tau蛋白可以與微管結(jié)合以保持其穩(wěn)定性。然而，當(dāng)過度磷酸化時(shí)，tau蛋白將與微管蛋白分離并聚集，最終形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，這種變化被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能下降的原因之一。

神經(jīng)炎癥假說

越來越多的證據(jù)表明，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制并不局限于神經(jīng)元，而且與大腦中的免疫機(jī)制密切相關(guān)。神經(jīng)炎癥是神經(jīng)細(xì)胞壞死的主要原因，也是阿爾茨海默病的觸發(fā)機(jī)制。

神經(jīng)炎癥主要由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，血管周圍髓樣細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞起輔助作用。最初的炎癥反應(yīng)可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放多種促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-a、趨化因子和活性氧等，這些因子將更多的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞招募到炎癥部位。小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫防御中起著與巨噬細(xì)胞類似的作用。在正常情況下，被招募到炎癥部位的小膠質(zhì)細(xì)胞可以清除刺激物或病原體，從而保護(hù)大腦免受損傷。它們還可以內(nèi)化過量的Aβ蛋白，防止其過度聚集和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。此外，有研究表明，持續(xù)和進(jìn)行性的炎癥可導(dǎo)致炎癥部位聚集大量小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子的過量釋放會(huì)進(jìn)一步加劇神經(jīng)炎癥，誘發(fā)突觸毒性和神經(jīng)元死亡。

近年來，越來越多的研究表明，炎癥特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的多效作用可能在阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的刺激物和病原體，還可以影響突觸的形成、突觸可塑性和神經(jīng)干細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞在促炎環(huán)境下的分化和成熟可能損害大腦并促進(jìn)阿爾茨海默病的病理。

口腔菌群與阿爾茨海默病

口腔菌群在人體共生微生物群落中占有極其重要的位置，是僅次于腸道菌群的第二大人體微生物群落?？谇粌?nèi)適宜的溫度、濕度和豐富的營養(yǎng)為微生物提供了良好的生存環(huán)境。在正常情況下，口腔菌群與宿主保持著穩(wěn)態(tài)平衡，然而在疾病中，口腔菌群會(huì)失去平衡，有害細(xì)菌增多。比如，牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納氏菌和牙密螺旋體等細(xì)菌可能與牙周炎有關(guān)。

牙周炎與阿爾茨海默病

牙周炎已被證明與阿爾茨海默病正相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者的前瞻性觀察研究顯示，與無牙周炎的患者相比，牙周炎患者在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)記憶力下降更嚴(yán)重。牙齦卟啉單胞菌是牙周炎的關(guān)鍵病原體，在阿爾茨海默病患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉單胞菌的脂多糖；此外，一項(xiàng)死后腦組織對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，與沒有阿爾茨海默病的老年人相比，阿爾茨海默病患者的大腦中牙齦素的比例更高，這是牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的一種毒性蛋白。這些都引起了對(duì)牙周炎與阿爾茨海默病之間關(guān)系的研究。

不同口腔微生物之間以及口腔菌群與宿主之間的相互作用構(gòu)成了我們的口腔微生態(tài)系統(tǒng)?？谇晃⑸鷳B(tài)系統(tǒng)的失衡可能導(dǎo)致齲齒、牙齦炎、牙周炎等口腔疾病以及系統(tǒng)性疾病。在阿爾茨海默病發(fā)生時(shí)，口腔致病菌及其有毒代謝物可能損害血腦屏障，觸發(fā)或加劇神經(jīng)炎癥、β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損?？谇痪嚎梢酝ㄟ^直接或間接的途徑影響阿爾茨海默病的發(fā)生。

口腔菌群對(duì)阿爾茨海默病的直接影響

口腔病原微生物可以通過不同途徑進(jìn)入腦組織，直接損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響阿爾茨海默病的發(fā)生。

拔牙等導(dǎo)致的口腔出血或由牙齦炎和牙周炎引起的短暫菌血癥，可以使致病微生物突破口腔黏膜屏障，侵入血液。然而，這些微生物通常不會(huì)在血液中生長和繁殖，只有當(dāng)它們通過血液循環(huán)進(jìn)入腦組織后才會(huì)繁殖，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害?？谇晃⑸镆部梢酝ㄟ^三叉神經(jīng)/嗅神經(jīng)/面神經(jīng)進(jìn)入大腦。

進(jìn)入腦組織的微生物及其釋放的促炎因子會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。前面我們講了，Aβ蛋白具有抗菌肽的功能，它可能不是來放火的，而是來救火的，它可能在一定程度上抑制神經(jīng)炎癥，并在大腦中發(fā)揮保護(hù)作用。然而，口腔微生物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)，從而增加Aβ的產(chǎn)生，甚至可能觸發(fā)Aβ級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)生。

侵入血液的口腔微生物也需要突破血腦屏障，才能最終進(jìn)入腦組織。血腦屏障位于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間，由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成。細(xì)胞之間的緊密連接限制了促炎因子、病原體或神經(jīng)毒性物質(zhì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。血腦屏障的通透性受到年齡、體溫、血液pH等多種復(fù)雜因素的影響。老年阿爾茨海默病患者的血腦屏障通透性通常是增加的，這有利于口腔微生物及其毒性因子進(jìn)入腦組織，從而促進(jìn)阿爾茨海默病的進(jìn)程。

此外，一些口腔微生物及其分泌的細(xì)胞因子和有毒物質(zhì)也可能改變血腦屏障的通透性，使這些微生物更容易進(jìn)入大腦，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。感染牙齦卟啉單胞菌的小鼠會(huì)表現(xiàn)出血腦屏障完整性降低，主要表現(xiàn)為緊密連接相關(guān)蛋白的數(shù)量減少和Aβ從外周向大腦的流入增加。因此，口腔微生物可能通過自身或其毒性因素破壞血腦屏障從而進(jìn)入大腦。

口腔菌群對(duì)阿爾茨海默病的間接影響

慢性口腔疾病，比如牙周炎，可損害口腔黏膜屏障，這使得口腔微生物釋放的細(xì)胞毒素和促炎細(xì)胞因子通過血液進(jìn)入大腦，在那里激活炎癥和免疫反應(yīng)，從而間接影響阿爾茨海默病的進(jìn)程。

牙周炎也可能進(jìn)一步引起系統(tǒng)性炎癥，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。牙周病可通過多種方式誘發(fā)全身炎癥，包括通過有毒物質(zhì)的直接作用，或通過牙周病損中產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子的過表達(dá)。

牙齦卟啉單胞菌可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的表達(dá)增加，導(dǎo)致全身性炎癥，從而促進(jìn)神經(jīng)炎癥和導(dǎo)致神經(jīng)退行性變化，這可能誘發(fā)阿爾茨海默病。慢性全身暴露于牙齦卟啉單胞菌脂多糖可以誘導(dǎo)中年小鼠系統(tǒng)性炎癥性骨質(zhì)丟失相關(guān)的認(rèn)知下降。因此，口腔細(xì)菌對(duì)大腦的間接影響可能是通過全身炎癥介導(dǎo)的，而神經(jīng)炎癥的結(jié)果是認(rèn)知功能受損。

一些口腔細(xì)菌很聰明，也很狡猾，能夠抵抗我們胃部的惡劣環(huán)境而到達(dá)腸道，從而影響腸道菌群的組成，破壞腸道功能。例如，牙齦卟啉單胞菌通過吞咽進(jìn)入腸道，會(huì)改變腸道菌群的組成，增加腸道上皮屏障的通透性。其它研究表明，牙齦卟啉單胞菌可以導(dǎo)致腸道菌群的變化，甚至誘導(dǎo)各種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)。隨著衰老，腸道功能通常受損，表現(xiàn)出一定程度的腸漏，因此，從口腔進(jìn)入腸道的牙齦卟啉單胞菌和其它腸道細(xì)菌及其代謝物可能進(jìn)入血液并最終進(jìn)入大腦，從而促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)生。

（圖片來源：Front Cell Neurosci, 15: 633735.）

總結(jié)

大量研究表明，口腔菌群可能與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。這種作用可能是直接的，例如，病原微生物可能通過三叉神經(jīng)/嗅神經(jīng)/面神經(jīng)和血液循環(huán)直接侵入大腦，也可能是間接的，例如，病原微生物可能引發(fā)系統(tǒng)性炎癥，然后導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，或者通過進(jìn)入腸道誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)而間接影響大腦功能?？谇痪旱倪@種直接和間接作用可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)的病理變化。

不僅是阿爾茨海默病，口腔菌群也可能通過這些作用與其它各種疾病聯(lián)系在一起?？谇痪菏Ш獾囊粋€(gè)主要原因是口腔衛(wèi)生不良，但也有其它一些重要的因素在發(fā)揮作用，包括飲食習(xí)慣、吸煙、牙齦發(fā)炎、唾液腺功能障礙等?？谇恍l(wèi)生不應(yīng)該被低估，我們應(yīng)該每天至少刷兩次牙和定期用牙線清潔牙齒。保持口腔清潔是抑制致病菌的最好方法。我們也可以改變自己的生活方式，比如戒煙，不吃高糖的食品?？傊?，養(yǎng)成良好的口腔衛(wèi)生不僅對(duì)我們的牙齒健康有好處，也對(duì)我們的整體健康有好處。