11月2日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在官網(wǎng)發(fā)表聲明，有條件批準(zhǔn)輕至中度阿爾茨海默病藥物“甘露特鈉膠囊”上市。

甘露特鈉膠囊（Oligomannate，GV-971，商品名“九期一”）是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，它的上市將填補(bǔ)該領(lǐng)域全球17年無新藥的空白

GV-971是一種新型的海洋低聚糖，從海藻中提取，具備多種靶向機(jī)制。中國(guó)科學(xué)院稱，不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，它能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。

在藥物機(jī)制上，GV-971能夠穿透血腦屏障，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

研究人員認(rèn)為，該藥物通過靶向“腦-腸軸”這一獨(dú)特作用機(jī)制，降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進(jìn)展。

GV-971的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照三期臨床試驗(yàn)在中國(guó)進(jìn)行。來自中國(guó)34個(gè)地區(qū)、818名50-85歲、被診斷患有輕至中度阿爾茨海默癥的患者，隨機(jī)分組口服藥物或安慰劑450毫克/次，每日兩次，持續(xù)36周。

數(shù)據(jù)顯示，GV-971組在治療的第4周就觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，并且在每次隨訪評(píng)估中持續(xù)存在。36周后，GV-971組認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評(píng)分改善2.54分，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

“據(jù)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的醫(yī)生介紹，部分病人從不識(shí)字恢復(fù)到識(shí)字、寫字，效果相當(dāng)明顯”，中國(guó)科學(xué)院說。

“九期一”由中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)。上海藥物研究所的耿美玉教授是該藥的主要發(fā)明者

藥監(jiān)局表示，該藥上市后，需要對(duì)其藥理、安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

腸道中的細(xì)菌，為何與“腦病”阿爾茨海默癥有關(guān)？

目前，全球約有5000萬的阿爾茨海默癥患者（Alzheimer’s disease，AD）。

國(guó)際主流學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，AD是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。患者的大腦中存在β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積，這種蛋白沉積會(huì)形成老年斑（Plaque），Tau蛋白過度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）以及神經(jīng)元丟失，并伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生，最終影響認(rèn)知功能。

患者表現(xiàn)出隨時(shí)間推移而逐漸惡化的認(rèn)知障礙，但有效的治療方法相當(dāng)有限。世衛(wèi)組織估計(jì)，受老齡化影響，到2050年，阿茲海默病患者預(yù)計(jì)將增加兩倍。

許多制藥商都試圖開發(fā)阻止病程進(jìn)展的藥物，他們大多瞄準(zhǔn)患者大腦內(nèi)沉積的β淀粉樣蛋白。但在全球研發(fā)巨額投入近6000億美金后，均以失敗告終。

隨著近年來腸道菌群研究的指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，腸道菌群通過“腸-腦軸”、“腸-肺軸”、“腸-肝軸”等通路參與整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)，已經(jīng)不僅僅停留于假說。腸菌紊亂與神經(jīng)系統(tǒng)的臨床關(guān)聯(lián)，已在孤獨(dú)癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等多種疾病中得到了證實(shí)。

一種新藥要獲得批準(zhǔn)，必須要明確它的作用機(jī)理。

多年前，耿美玉團(tuán)隊(duì)就是從這些“腸-腦軸”的報(bào)告中獲得啟發(fā)，轉(zhuǎn)而從腸道菌群中探究GV-971改善小鼠認(rèn)知功能現(xiàn)象背后的機(jī)制。

耿美玉：“我們發(fā)現(xiàn)了零星的實(shí)驗(yàn)報(bào)告，腸道菌群可能與阿爾茨海默有關(guān)?！眮碓?澎湃

今年9月6日，耿美玉團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》上發(fā)表題為《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression（低聚甘露酸鈉重塑腸道微生物群，抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，從而抑制阿爾茨海默病進(jìn)展）》的論文，揭示了GV-971的作用機(jī)制。

他們利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)：

• 在AD進(jìn)展過程中，腸道微生物群組成發(fā)生改變；

• 菌群的改變導(dǎo)致了代謝物（苯丙氨酸和異亮氨酸）在外周積聚，從而刺激促炎性T輔助細(xì)胞1（Th1）的分化和增殖；

• 而腦浸潤(rùn)的外周Th1免疫細(xì)胞，與M1小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)，它們共同參與了AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的進(jìn)程。

2-3月齡時(shí)，Bacteroides、Firmicutes和Verrucomicrobia豐度最高；7-9月齡時(shí)，優(yōu)勢(shì)菌變?yōu)镕irmicutes，而7-9月齡富集的腸菌與腦內(nèi)Th1和M1細(xì)胞比例呈正相關(guān)。這說明，腸道菌群的變化與腦內(nèi)免疫細(xì)胞、神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。

當(dāng)研究小組用GV-971治療模型小鼠3個(gè)月后，小鼠認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)了明顯改善。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，接受治療的疾病小鼠的腸菌更接近于野生小鼠；與此一致的，腦內(nèi)促炎性Th1細(xì)胞比例下降，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平也顯著降低，同時(shí)，腦內(nèi)多種細(xì)胞因子水平廣泛下降。并且，GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化，對(duì)小鼠辨別學(xué)習(xí)能力也有明顯的改善。

研究團(tuán)隊(duì)據(jù)此認(rèn)為，是腸道菌群的失調(diào)促進(jìn)了Th1細(xì)胞浸潤(rùn)，使其與M1小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生局部串?dāng)_，進(jìn)而觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞分化為促炎狀態(tài)。

這個(gè)觀察結(jié)果很可能具備臨床相關(guān)性。因?yàn)楣⒚烙竦热嗽趦蓚€(gè)獨(dú)立小組的輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者血液中，同樣觀察到了苯丙氨酸和異亮氨酸濃度的升高，以及TH1細(xì)胞頻率的增加。

華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授David M. Holtzman于同期評(píng)論中表示，該研究表明，重塑腸道菌群確實(shí)是GV-971的一種作用機(jī)制，但也不能排除一些其他的作用機(jī)制，比如——直接通過抑制神經(jīng)炎癥或β淀粉樣蛋白纖維形成，來阻止AD發(fā)病。

腸-腦軸失調(diào)及其與AD病理關(guān)系示意圖

治療阿爾茨海默癥的另一條路：“腸-腦軸”

在耿美玉團(tuán)隊(duì)的工作之外，有關(guān)“腸-腦軸”與阿爾茨海默癥之間的相關(guān)探究，同樣發(fā)生于全球各地的實(shí)驗(yàn)室中。

過往的研究表明，腸道菌群通過多種途徑參與AD的發(fā)生和發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示，當(dāng)無菌小鼠接受來自AD小鼠的腸道菌群后，腦中也會(huì)出現(xiàn)更多的淀粉樣斑塊。

淀粉樣斑塊

目前有關(guān)微生物-腸-腦軸調(diào)節(jié)宿主的腦功能和行為的機(jī)制探討，主要集中于以下4類：

• 腸道菌群失衡，引起腸道和血腦屏障通透性增加，進(jìn)而增加神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；

• 腸道微生物代謝產(chǎn)物及其對(duì)宿主神經(jīng)化學(xué)變化的影響；

• 病原微生物感染；

• “衛(wèi)生假說”（例如，2016年Minter等人的報(bào)告稱，抗生素誘導(dǎo)的腸道微生物多樣性擾動(dòng)影響了AD小鼠模型中的神經(jīng)炎癥和aβ斑塊沉積）。

1）多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)，與健康人相比，AD患者存在腸道菌群失調(diào)

AD患者的腸道和血液微生物群多樣性指數(shù)不但比對(duì)照組更低，而且，科學(xué)家們從患者的死后腦組織樣本中，發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊中還存有脂多糖（LPS）和革蘭氏陰性大腸桿菌Escherichia coli片段。

更重要的是，微生物和AD大腦淀粉樣蛋白具有相似的高階結(jié)構(gòu)、病原體相關(guān)的分子模式組成和特性。

另外，除了淀粉樣蛋白的直接積累及其引發(fā)的神經(jīng)炎癥外，由微生物失調(diào)引起的全身炎癥也可能參與了AD的發(fā)展過程。

2）去年，科學(xué)家們已首次闡明腸菌代謝物與AD標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)

膽汁酸的組成受腸道細(xì)菌代謝的調(diào)節(jié)，與宿主生理有內(nèi)在聯(lián)系。2018年，美國(guó)印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員，已經(jīng)首次闡明了腸道菌群的代謝產(chǎn)物與AD標(biāo)志物之間的關(guān)系。

Nho等人采用靶向代謝譜分析法測(cè)定了20種AD神經(jīng)影像學(xué)研究（n=1562）的原、次級(jí)膽汁酸代謝產(chǎn)物的血清水平，發(fā)現(xiàn)血清中膽汁酸代謝產(chǎn)物與三類AD生物標(biāo)記物（A/T/N）之間存在多種關(guān)聯(lián)性，為膽汁酸相關(guān)通路在AD病理生理學(xué)中的作用提供了進(jìn)一步的支持。

3）腸菌可能成為預(yù)測(cè)AD發(fā)生的生物標(biāo)志物

在今年上海瑞金醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Alzheimer's & Dementia》的初步研究中，陳生弟教授認(rèn)為：腸道微生物群的改變，可能發(fā)生在AD發(fā)作前幾年，甚至在輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段。

他們的分析確定了AD患者與正常對(duì)照組之間，在糞便中的11個(gè)菌屬和血液中的11個(gè)菌屬的差異。利用不同菌屬輸入的糞便樣本診斷模型，可以正確識(shí)別90%以上的MCI患者。

這意味著，在相關(guān)變化中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)記物，有助于早期診斷AD引起MCI患者。

AD、MCI患者糞便微生物群與正常對(duì)照的分類差異

研究人員認(rèn)為，腸道微生物群變化的致病和保護(hù)作用都可能發(fā)生在AD的早期

4）一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)：益生菌可改善AD患者的認(rèn)知和代謝特征

2016年，伊朗喀山醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家們所進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)益生菌給藥12周的AD患者，出現(xiàn)了認(rèn)知和代謝特征的改善（包括MMSE評(píng)分的顯著提高）。

與對(duì)照組相比，益生菌補(bǔ)充（Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum，2×10^9 CFU/g，12周）患者的血漿丙二醛、胰島素代謝指標(biāo)、血清甘油三酯及血清高敏C反應(yīng)蛋白都顯著改變；但氧化應(yīng)激和炎癥、FPG和其他脂質(zhì)譜的其他生物標(biāo)志物沒有顯著變化。

它表明，12周的益生菌攝入對(duì)AD患者的認(rèn)知功能和某些代謝狀態(tài)有積極的影響。

但是，益生菌的臨床干預(yù)研究在AD中是少見的，而且補(bǔ)充是否有益、配方、劑量、給藥時(shí)間存在許多不一致的結(jié)果。

例如，2018年《Frontiers in Neurology》上發(fā)表的一項(xiàng)研究稱：對(duì)于嚴(yán)重AD患者，益生菌（含 Lactobacilli 和 Bifidobacteria）給藥無法改善其認(rèn)知及生化指標(biāo)，干預(yù)對(duì)炎癥因子（TNF-α 和 IL-6）或抗炎因子（IL-10）均無明顯影響。

結(jié)語

阿爾茨海默癥的病理特征是多方面的?？茖W(xué)界目前在微生物-腸道-大腦的發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了在認(rèn)知惡化和阿爾茨海默癥進(jìn)展中，腸道炎癥作為致病性輔助因子的可能角色。

抗生素、益生菌、病原體和營(yíng)養(yǎng)等干預(yù)措施，都有望影響腸道微生物群的組成和腸道的生理功能，從而影響宿主的認(rèn)知行為和改變AD的風(fēng)險(xiǎn)。

“根據(jù)GV-971研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的AD發(fā)病機(jī)制，老年人經(jīng)常食用海帶和酸奶，有助于預(yù)防AD發(fā)生”，耿美玉對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說。

耿美玉表示，他們還將進(jìn)一步深入研究，拓展GV-971的適應(yīng)癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。

盡管“九期一”的安全性和有效性有待真實(shí)世界數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證明，但毫無疑問的，“腸-腦軸”的研究為更精準(zhǔn)地了解各類神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的見解。

尤其是，靶向腸道微生物群的藥物作為一個(gè)突破口，具備成為微生物組參與的多種疾病（包括免疫、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、感染性疾病，甚至癌癥）全新治法的潛力。有關(guān)代謝組學(xué)-微生物組學(xué)聯(lián)合研究，也為未來的藥物研發(fā)提供了新的方向。

參考資料

[1]Wang et al., Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression, Cell Research, 06 September 2019, DOI: 10.1038/s41422-019-0216-x

[2]Hu, X., Wang, T., and Jin, F. (2016). Alzheimer’s disease and gut microbiota. Sci China Life Sci. DOI: 10.1007/s11427-016-5083-9

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[4]Li et al., Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer’s disease in gut microbiota, Alzheimer’s & Dementia, October 2019, DOI: 10.1016/j.jalz.2019.07.002

[5]藥監(jiān)局：國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市

[6]中國(guó)科學(xué)院：國(guó)產(chǎn)阿爾茨海默癥新藥完成三期臨床試驗(yàn)

[7]澎湃：苦心研究22年，揭秘“九期一”研發(fā)之路

[8]綠谷：我國(guó)原創(chuàng)治療阿爾茨海默病新藥獲準(zhǔn)上市，結(jié)束該領(lǐng)域全球17年無新藥上市歷史