*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考新型口服抗凝藥，優(yōu)勢(shì)及用法，一文理清。
從20世紀(jì)30年代普通肝素問世以來，抗凝藥物已經(jīng)歷近90年的發(fā)展。從華法林到2008年第一個(gè)口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群再到2015年特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗，抗凝藥的研發(fā)向口服、特異性、直接作用和可逆轉(zhuǎn)的方向發(fā)展。目前新型口服抗凝藥（NOACs）的使用越來越廣泛，并被各大指南推薦優(yōu)先于華法林用于非瓣膜性房顫患者。本文整理了NOACs的藥理學(xué)特性和臨床證據(jù)。目前獲得許可的NOACs是結(jié)合IIa因子（達(dá)比加群）直接抑制凝血酶活性，或Xa因子（阿哌沙班、貝曲沙班、艾多沙班和利伐沙班）以抑制凝血酶生成，從而預(yù)防血栓形成的小分子藥物（圖1）。選擇性阻斷接觸通路（如XIa因子抑制劑）有可能在不抑制生理性止血的情況下減少血栓形成，從而提供更安全的抗凝。所有NOACs都可以通過腎臟清除，其藥理學(xué)特性總結(jié)見表1。 圖1 NOACs的作用機(jī)制
P-gp=P-糖蛋白。*適用于15 mg和20 mg，每天一次，不與食物同服（與食物一起服用時(shí)，生物利用度為80%-100%）。?根據(jù)作用機(jī)制，預(yù)計(jì)是有效的，但沒有被批準(zhǔn)用于貝曲沙班和艾多沙班。因?yàn)镹OACs的半衰期很短，所以對(duì)于沒有生命危險(xiǎn)的出血或非緊急手術(shù)的患者，NOACs通常不需要逆轉(zhuǎn)。然而，在危及生命的緊急情況下，抗凝逆轉(zhuǎn)是必要的。因?yàn)檫_(dá)比加群的蛋白結(jié)合率低，只有35%，一般可以通過透析清除。但這種方法已經(jīng)隨著依達(dá)賽珠單抗的上市被取代。依達(dá)賽珠單抗是一種人源化抗體片段，通過靜脈推注給藥，快速、特異性地與達(dá)比加群結(jié)合，使達(dá)比加群在數(shù)分鐘內(nèi)從循環(huán)中清除。與達(dá)比加群相比，凝血因子Xa抑制劑阿哌沙班、貝曲沙班、艾多沙班和利伐沙班的蛋白結(jié)合率很高，不能通過透析清除。Andexanet α是一種催化失活的重組人凝血因子Xa，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于逆轉(zhuǎn)危及生命或無法控制的出血的阿哌沙班和利伐沙班患者。然而，該藥尚未在需要緊急手術(shù)的患者中進(jìn)行研究，也未被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥。與依達(dá)賽珠單抗不同，Andexanet α需要持續(xù)輸注以維持逆轉(zhuǎn)。盡管得到了指南的推薦，但Andexanet α高昂的成本限制了其在許多國(guó)家的使用。臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物作為Andexanet α的替代品，來加強(qiáng)接受Xa因子抑制劑治療、有危及生命的出血患者的止血。然而，凝血酶原復(fù)合物濃縮物也未被批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是NOACs清除途徑的重要組成部分，肝細(xì)胞色素P450酶參與清除阿哌沙班和利伐沙班。因此，NOACs與強(qiáng)P-gp誘導(dǎo)劑或抑制劑的藥物在臨床上有重要的相互作用，利伐沙班和阿哌沙班也與P-gp和CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑的藥物相互作用。如，在新冠肺炎（COVID-19）疫情常態(tài)下，口服抗凝藥物與探索性抗病毒藥物的相互作用尤為重要。表2總結(jié)了用于COVID-19的藥物與口服抗凝劑之間的相互作用。洛匹那韋/利托那韋可能影響許多抗凝劑的選擇和劑量，而達(dá)比加群不需要調(diào)整劑量。另外，在臨床中，NOACs常與抗心律失常藥物聯(lián)用，表3列出了NOACs與抗心律失常藥物的相互作用。決奈達(dá)隆主要通過肝臟CYP3A代謝，是強(qiáng)效的P-gp抑制劑，具有許多潛在的藥物相互作用。決奈達(dá)隆僅適用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫病史的患者，禁用于永久性房顫（沒有或不能恢復(fù)為正常竇性心律的患者）、近期失代償需要住院治療的心衰或心功能分級(jí)為IV級(jí)的心衰患者。對(duì)于所有的NOACs，均不建議與決奈達(dá)隆聯(lián)用。表2 口服抗凝藥物與COVID-19探索性治療藥之間的潛在藥物相互作用
白色：預(yù)計(jì)無相關(guān)藥物相互作用。 黃色：如果存在兩個(gè)或多個(gè)“黃色”因素， 需考慮調(diào)整劑量或使用其他NOACs。 橙色：考慮調(diào)整劑量或使用其他NOACs。 紅色：禁忌/不推薦。 SmPC：產(chǎn)品特征摘要；P-gp：P-糖蛋白。 NOACs在預(yù)防房顫（包括心臟復(fù)律、消融、支架置入術(shù)后或急性冠狀動(dòng)脈綜合征）相關(guān)卒中、人工心臟瓣膜和動(dòng)脈血栓形成方面的關(guān)鍵研究已經(jīng)報(bào)道。NOACs和維生素K拮抗劑（VKAs）的各薈萃分析結(jié)果與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果是一致的。對(duì)于從未接受和接受VKAs治療的房顫患者，NOACs可減少卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)。
圖2 4個(gè)NOACs的三期RCT薈萃分析結(jié)果指南建議優(yōu)先使用NOACs而不是VKAs來預(yù)防房顫患者的卒中，并建議不要使用阿司匹林，但未表示一種NOAC優(yōu)于另一種NOAC。然而，與VKAs相比，150 mg達(dá)比加群是唯一降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的NOAC，110 mg達(dá)比加群和阿哌沙班是不增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的NOACs。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)給缺血性卒中或胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者提供治療建議。在進(jìn)行消融手術(shù)的患者中，不間斷的NOACs治療可減少出血，且療效與VKAs相似；房顫導(dǎo)管消融后，指南建議至少持續(xù)2個(gè)月使用VKAs或NOACs系統(tǒng)抗凝，消融后超過2個(gè)月的長(zhǎng)期抗凝治療應(yīng)基于患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)狀況，而不是消融手術(shù)的成功與否。對(duì)于進(jìn)行心臟復(fù)律的房顫患者，NOACs至少與VKAs一樣有效和安全。對(duì)于房顫或房撲的心臟復(fù)律，指南建議在復(fù)律前至少進(jìn)行3周的有效抗凝。指南對(duì)于合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的房顫患者建議見圖3?？傊?，雙聯(lián)抗栓治療的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于三聯(lián)抗栓治療（優(yōu)選NOACs和氯吡格雷）。對(duì)于缺血事件風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，至少需要接受短時(shí)間的三聯(lián)治療（如≤1周）。
表示根據(jù)患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療方案。圖3 房顫合并ACS/PCI患者的術(shù)后管理已經(jīng)有幾項(xiàng)NOACs的研究對(duì)不明來源的栓塞性卒中患者（不是由房顫引起）進(jìn)行了研究，但未得到更有益的結(jié)果。2020美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）瓣膜性心臟?。╒HD）患者管理指南對(duì)于房顫合并VHD患者的抗凝治療策略見圖4。
▌ 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換目前唯一完成的對(duì)接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者的NOACs研究表明，與雙聯(lián)抗血小板相比，利伐沙班（低劑量靜脈注射）和阿司匹林聯(lián)合使用增加了血栓栓塞和出血事件。尚不清楚高劑量NOACs是否對(duì)接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者有效，尤其是因房顫或靜脈血栓栓塞（VTE）需要抗凝的患者。歐洲指南推薦，對(duì)于近期急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，在抗血小板治療的基礎(chǔ)上增加低劑量利伐沙班可降低心血管事件和死亡率，但以出血風(fēng)險(xiǎn)增加為代價(jià)。▌ 慢性冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病指南目前推薦低劑量利伐沙班與阿司匹林用于缺血高風(fēng)險(xiǎn)的慢性冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病血管事件的二級(jí)預(yù)防。然而，這種方案對(duì)于近期失代償性心力衰竭和潛在冠狀動(dòng)脈疾病的患者沒有益處。注：阿哌沙班尚未在中國(guó)獲批預(yù)防房顫相關(guān)卒中的適應(yīng)癥，貝曲沙班未在中國(guó)上市，僅在FDA獲批預(yù)防血栓栓塞的適應(yīng)癥。[1]ChanN，Sobieraj-TeagueM，EikelboomJW. Direct oral anticoagulants： evidence and unresolved issues. Lancet. 2020；396（10264）:1767-1776.
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