終于和大家聊到了免疫治療，由于免疫治療相關(guān)的內(nèi)容太多，我們分成兩期來說。

今天講解的內(nèi)容分成四部分，我們從免疫治療的分類和原理說起，之后有一些應(yīng)用的經(jīng)驗。

如果大家上網(wǎng)查免疫治療的定義會發(fā)現(xiàn)，免疫治療涉及了人體疾病的很多方面，種類繁多，今天我們僅介紹和肺癌治療相關(guān)的幾類免疫治療，有些已經(jīng)應(yīng)用多年，有些事當(dāng)前的研究熱門，還有些尚在研究起步階段。

通過一些藥物直接提升人體的免疫力，就是最傳統(tǒng)的免疫治療，相比于放療、化療、靶向治療，還有手術(shù)，人們期待殺傷、去除腫瘤之外，還能找到一種“激活”自身抗癌機(jī)制的方法，但是一段時間之后，大家發(fā)現(xiàn)這個方法并不能獨立成為治療的主流，也就有了在體外解決免疫力的設(shè)計。

過繼性細(xì)胞免疫療法，也就是大家平時說的免疫細(xì)胞療法或免疫細(xì)胞回輸，顧名思義，免疫細(xì)胞體外分離培養(yǎng)之后，大量被人為刺激繁殖的免疫細(xì)胞再回輸進(jìn)人體內(nèi)，讓這些“人體擴(kuò)招的士兵”去對抗腫瘤。這里面，有當(dāng)前的兩大熱點，TIL和CAR-T。

TIL療法是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法的英文縮寫，同樣，這個名字也比較好理解，本質(zhì)上是淋巴細(xì)胞，哪種呢？具有腫瘤浸潤功能（到抗擊腫瘤一線的功能）的淋巴細(xì)胞。好士兵是戰(zhàn)場上鍛煉出來的，TIL療法就是到腫瘤里面找有功效的“士兵”，通過分離腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞，體外擴(kuò)增再回輸。相比于之前的CIK、NK療法擴(kuò)招了不少“吃空餉的”，TIL療法在源頭上起到了一定的選擇性，但是仍然沒有解決一個問題，在腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞就一定是有識別腫瘤能力的嗎？不是局部炎癥吸引過來的嗎？腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性也是要考慮的問題。也就是說，TIL療法現(xiàn)在仍然沒有解決“精準(zhǔn)地向腫瘤開槍”的全部問題。

CAR-T療法是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法英文縮寫，這個就比較難理解了，什么叫做嵌合呢？其實就是在T淋巴細(xì)胞上組裝了一個能和腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合的識別抗體，抗體和抗原結(jié)合就達(dá)到讓T淋巴細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的目的，相當(dāng)于給炸彈安裝了激光制導(dǎo)系統(tǒng)。這個“安裝制導(dǎo)系統(tǒng)”的過程就是CAR-T療法的核心技術(shù)，其他和CIK、NK療法差不多，分離不需要像TIL療法那樣依靠腫瘤組織，只需要分離血液中的T淋巴細(xì)胞就行，接下來進(jìn)行“特工訓(xùn)練”，讓每個T淋巴細(xì)胞都具有識別腫瘤細(xì)胞并且攻擊腫瘤細(xì)胞的功能，然后擴(kuò)增出很多倍的這些具有識別功能的T淋巴細(xì)胞，再回輸。

那么，這樣一個看似完美的治療是不是就解決了所有的治療問題呢？

當(dāng)然不是，這里面有幾個關(guān)鍵點，從患者和技術(shù)角度來說，目前CAR-T療法普遍選擇多線治療的患者，成功率目前還有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)驗證。單從原理來說，肺癌的腫瘤細(xì)胞具有極高異質(zhì)性，不僅要考慮一個患者體內(nèi)的細(xì)胞異質(zhì)性，還有不同患者之間，病理類型、免疫組化表達(dá)、基因變異類型的多樣性，這樣，CAR-T療法豈不是需要給每個不同的類型單獨設(shè)定“制導(dǎo)系統(tǒng)”才能讓T淋巴細(xì)胞精確識別？另外，腫瘤細(xì)胞來自發(fā)生異常變異的人體細(xì)胞，抗原特征本就具有一定的相似性，CAR-T療法的“制導(dǎo)系統(tǒng)”識別范圍過窄會造成有效性不足，過寬又會誤殺人體正常組織細(xì)胞，引起“免疫風(fēng)暴”，造成嚴(yán)重的治療副作用。

因此，這樣一個全新的治療方法，在異質(zhì)性、多樣性較為嚴(yán)重的肺癌中的研究一直不如血液系統(tǒng)腫瘤那樣順利，希望在穩(wěn)步的研究中未來能有突破。

同樣考慮識別問題的還有當(dāng)前被廣泛應(yīng)用的免疫檢查點抑制劑治療。以至于大家習(xí)慣于講免疫治療的時候只說免疫檢查點抑制劑治療，那么這究竟是一種怎樣的治療呢？

我們選擇目前國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1單抗來說一下免疫檢查點抑制劑的治療原理。

一部分患者的腫瘤細(xì)胞表面會產(chǎn)生一種叫做PD-L1的抗原性特征物質(zhì)，同時，在T淋巴細(xì)胞表面又有PD-1識別功能，當(dāng)腫瘤細(xì)胞PD-L1起作用或者T淋巴細(xì)胞PD-1識別起作用的時候，就會T淋巴細(xì)胞就會把腫瘤細(xì)胞當(dāng)做“自己人”，從而不攻擊腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1單抗的作用就是解除腫瘤細(xì)胞制造的T淋巴細(xì)胞通過PD-1/PD-L1機(jī)制產(chǎn)生的識別障礙，讓T淋巴細(xì)胞“認(rèn)清腫瘤細(xì)胞真實面目”，從而完成人體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。

但是，這里要注意，PD-1/PD-L1單抗的治療，絕不是提高免疫力，僅僅是解除識別障礙，也不是藥物本身的殺傷作用，而是借助人體原本的T淋巴細(xì)胞解決戰(zhàn)斗。

目前的主要PD-1/PD-L1、CTLA-4單抗有這些。

同樣，解決識別難題作為治療原理的免疫檢查點抑制劑治療與CAR-T具有相似的缺陷。

腫瘤異質(zhì)性和免疫檢查點的多樣性、免疫力（相對）不足、嚴(yán)重免疫相關(guān)副作用都需要考慮?？傊庖咧委煘榉伟┑闹委熖峁┝硕嘁环N選擇，與化療、靶向治療等各種全身性藥物治療一起完善肺癌治療的拼圖。找到應(yīng)用免疫治療的合適人群，選擇合適的時機(jī)，而不是一味地求新求貴，沒有絕對的好的治療，只有適合的治療。

PD-1/PD-L1單抗的治療絕不是提高免疫力，也不是藥物本身的殺傷，而是通過解除T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別障礙，讓T細(xì)胞攻擊腫瘤。既然不是自身具有殺傷性作用，就需要借助人體自身正常的免疫力才能起到治療的作用。

當(dāng)免疫力崩潰（T淋巴細(xì)胞數(shù)量不足）的時候，PD-1/PD-L1單抗的免疫治療很可能結(jié)果就會很糟糕。

前面我們也說到了，PD-1/PD-L1不是唯一的免疫檢查點，還有很多其他的。

但即使查到了依賴PD-1/PD-L1免疫檢查點發(fā)揮作用，免疫力就越高越好嗎？

當(dāng)然不是。免疫力需要在一個適合的范圍之內(nèi)就可以，只有查到免疫力不足的患者需要提升免疫力，所謂“缺啥補(bǔ)啥”。

在提升免疫的方法中，首先要說“均衡的營養(yǎng)、正常的作息、適度的鍛煉、良好的心情”這二十個字，看起來是廢話，但是，我要問問看到這里的各位患者朋友，有誰在發(fā)病前做到這些了嗎？確診之后有刻意改變自己的生活方式和態(tài)度嗎？

副作用和并發(fā)癥的處理也是尤為重要，否則，就沒有“均衡的營養(yǎng)、正常的作息、適度的鍛煉、良好的心情”的可能性，疼得睡不著的人怎么可能按時作息？化療嘔吐不控制怎么可能有充足的營養(yǎng)？

免疫力相關(guān)的客觀檢查來自血檢T淋巴細(xì)胞亞群，也可以從醫(yī)生對患者狀態(tài)的經(jīng)驗判斷中獲取是否免疫力低，目前可以提升免疫力的廣告和謠言漫天飛，經(jīng)過相關(guān)臨床驗證的藥物只有兩種。

關(guān)于“免疫治療前和治療期間不能用抗生素嗎？”這個話題以及非常熱鬧了，說一說我的分析。大家看看這個來自Science的文章，為什么傳播這么廣呢？就是因為這是首個明確提出免疫治療的不利因素有抗生素的文章，但是我們仔細(xì)看看，這個結(jié)論確切嗎？用抗生素的這一組確實生存期低了，但因為什么低了？

我們在國內(nèi)有印象，好像得什么病，只要住院就都離不開輸液，連個沒有繼發(fā)呼吸道細(xì)菌感染的感冒都很容易拿到抗生素了，去藥店買到抗生素也很容易，可是在歐美醫(yī)療體系里不是這樣，這些使用了抗生素的即將免疫治療的肺癌患者都是要有明確的細(xì)菌感染指征的，那么我就要問了，有感染和沒感染，有抗生素和沒抗生素，哪個影響了生存期？

如果想要分清楚兩個變量哪個是關(guān)鍵影響因素，需要四個組才能分清，當(dāng)然，這個設(shè)計只是理論上能夠做到認(rèn)定原因的，實際中并沒有可行性，但是至少大家應(yīng)該意識到，抗生素的使用不是免疫無效的確切因素。

同時，大家推斷抗生素可能會干擾免疫治療的理由是什么呢？

近兩年，另一項研究顯示，腸道菌群多樣性有利于提升免疫治療的效果。

于是，就有了這樣的推斷：

抗生素的使用干擾了腸道菌群的多樣性，腸道菌群的紊亂干擾了免疫治療的收效，然后就在這個邏輯推導(dǎo)過程中認(rèn)為抗生素一定會影響？

我們沒證據(jù)確認(rèn)，也不急于否認(rèn)，但是即將或正在進(jìn)行免疫治療的患者朋友要知道兩點：

當(dāng)醫(yī)生讓用抗生素的時候，不要抵觸，這是關(guān)鍵時候救命的；

使用抗生素的時候加上腸道菌群調(diào)節(jié)劑（藥用的，不要買保健品）。

同時，還有提醒每一位觀眾朋友注意，即使在平時遇上一些小病，也不要動不動就主動要求輸液。

看過了免疫治療的一系列原理，我們由此得出的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的有效性和什么有關(guān)呢？

首先要說是否注定免疫力無法對抗？驅(qū)動基因變異！

EGFR突變、ALK融合、ROS1融合、MET-14跳躍和高倍擴(kuò)增已經(jīng)確定是免疫治療的明確不利因素，選擇治療的時候應(yīng)該“一票否決”，不要讓個例治愈給帶跑偏了，小概率事件要是那么容易重復(fù)就不是小概率事件了。

隨著靶向藥的上市或臨床試驗的開展，RET融合和NTRK融合其實也已經(jīng)顯現(xiàn)出和靶向治療更親密，不應(yīng)該盲目使用免疫治療。

HER2突變或擴(kuò)增、BRAF突變在肺癌中的發(fā)生率比較低，被納入罕見基因的范疇，但是其他癌種里已經(jīng)有很多成熟的靶向治療經(jīng)驗了，嘗試免疫治療本身就是一件很冒險的做法。

九大驅(qū)動基因里，就當(dāng)前判斷來看，唯一不被認(rèn)為是免疫的有害因素的是KRAS突變，但是選不選免疫治療也要綜合考慮其他因素，尤其是PD-L1免疫表達(dá)的結(jié)果，下一期我們會詳細(xì)說。

PD-L1免疫表達(dá)結(jié)果用來篩選什么呢？當(dāng)前腫瘤是不是依靠PD-1/PD-L1免疫檢查點的識別問題“偽裝自己”。注意這項檢測雖然一些基因公司能做，但是不是用基因檢測的方法，而是用腫瘤組織免疫組化（IHC）的方法，而且部分醫(yī)院的病理科也能做。

合理選擇免疫治療的時機(jī)和次序，這個也是我們下一期肺騰講堂要詳細(xì)講的。

最后就是要說，不要把免疫治療放到最后再用，當(dāng)免疫系統(tǒng)在治療中或?qū)鼓[瘤進(jìn)展中沒有及時自我修復(fù)，免疫治療的使用時間可能已經(jīng)在免疫力崩潰的狀態(tài)中。還要注意的是放療可能對T淋巴細(xì)胞的降低也是免疫治療的負(fù)面影響。

下一期（第08期）我們將圍繞著四個問題講解。

同時，各位朋友如果還有什么其他想聽的話題，歡迎文末留言或掃描下方二維碼加入肺騰病友群在群內(nèi)留言，我們下期再見。