左力教授： CKD 貧血治療不盡人意？或許炎癥

汝州中醫(yī)王國營 2021-06-30

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我國是腎病大國，據(jù)估計慢性腎臟?。–KD）患者超過 1 億 1 。貧血是 CKD 的常見合并癥，且對 CKD 的疾病進(jìn)程和預(yù)后有顯著影響。但當(dāng)前 CKD 貧血的治療并不盡人意，據(jù)一項多中心研究報告，我國非透析 CKD 患者腎性貧血的治療率不足 50%，血紅蛋白達(dá)標(biāo)率尚不足 13%2 。來自北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科的左力教授指出，或許我們忽視了炎癥的重要作用。

炎癥狀態(tài)與腎性貧血

炎癥性貧血指的是與慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)的輕中度貧血，慢性或急性感染、腫瘤、自身免疫性疾病等都可能導(dǎo)致其發(fā)生 3 。炎癥狀態(tài)致貧血發(fā)生發(fā)展的途徑是多方面的，主要包括：直接抑制骨髓紅系增生；刺激巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬增加，紅細(xì)胞壽命縮短；抑制腎臟合成促紅細(xì)胞生成素（EPO）；更重要的是，炎癥可以通過 SMAD 和白介素（IL）-6 等刺激鐵調(diào)素基因表達(dá)，使得體內(nèi)鐵調(diào)素水平增高，導(dǎo)致鐵的利用障礙 4，5 。

持續(xù)性炎癥是 CKD 的標(biāo)志性特征，腎損傷可導(dǎo)致炎癥發(fā)生，炎癥又可以導(dǎo)致 CKD 的進(jìn)展，形成惡性循環(huán) 6 。同時，在 CKD 患者中，因水潴留、代謝性酸中毒、透析相關(guān)因素等，可產(chǎn)生以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活為中心的輕微、緩慢、持續(xù)性的免疫炎癥反應(yīng)，即微炎癥狀態(tài)，患者表現(xiàn)為血循環(huán)中 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等促炎因子輕度增高，而可以沒有明顯的臨床癥狀 7，8 。在 CKD 患者中，炎癥和微炎癥可導(dǎo)致心血管疾病和早期動脈粥樣硬化、蛋白質(zhì)消耗、貧血和 EPO 抵抗，以及 CKD 相關(guān)的礦物和骨骼疾病，從而使得 CKD 進(jìn)展和患者死亡率增加 8 。

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超過半數(shù)的 CKD 患者伴隨活動性炎癥狀態(tài)，隨著腎功能的下降，CKD 患者血中 C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平增高的比例逐漸增高，炎癥程度也逐漸加重 9，10 。

炎癥與微炎癥不僅可影響 EPO 的產(chǎn)生，導(dǎo)致貧血發(fā)生，還會影響 EPO 的功能，是造成 ESA 抵抗的獨立危險因素。一項在透析患者中完成的研究顯示，CRP 水平升高的患者發(fā)生 ESA 反應(yīng)低下的可能性更高 11 。炎癥刺激鐵調(diào)素水平增高、降低鐵利用，是 ESA 抵抗的主要原因。因此，在合并炎癥的貧血患者中，因炎癥導(dǎo)致鐵利用障礙，臨床治療時往往需要較大劑量的 ESA12 。

紅細(xì)胞從分化到成熟到血紅蛋白合成的全程包括了依賴 EPO 以及鐵蓄積等階段，CKD 貧血的傳統(tǒng)治療也正是針對這些階段給予補充 EPO、補鐵和輸血等，而 EPO 和鐵蓄積均可被炎癥影響，也就是說，傳統(tǒng)的 CKD 貧血治療手段無法逾越炎癥這道屏障。不僅如此，還可能進(jìn)一步增高鐵調(diào)素，導(dǎo)致惡性循環(huán) 13 。有效應(yīng)對腎性貧血患者的炎癥狀態(tài)，是提升腎性貧血臨床療效的重要途徑。

HIF-PHI 對抗炎癥狀態(tài)下腎性貧血的機制

低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）為糾正 CKD 貧血中的炎癥因素提供了新的武器。HIF-PHI 可通過多個途徑應(yīng)對炎癥狀態(tài)下的 CKD 貧血。

首先，HIF-PHI 可穩(wěn)定 HIF-1α 蛋白，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞動員 14 ，并可增加 HIF-2α，降低 FasL 敏感性，促進(jìn)紅細(xì)胞的分化成熟 15 。

其二，HIF-PHI 具有全身抗炎特性，可減少補體的沉積，降低炎癥對腎間質(zhì)的損傷，有助于改善腎臟功能障礙和組織損傷 16 。

其三，HIF-PHI 可顯著降低鐵調(diào)素水平，改善鐵吸收和利用。炎癥狀態(tài)可刺激肝細(xì)胞，產(chǎn)生鐵調(diào)素，鐵調(diào)素作用于表達(dá)于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，使之內(nèi)化，從而使得鐵無法經(jīng)由膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白釋放出來被利用。而 HIF-PHI 可降低鐵調(diào)素水平，讓膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞充分表達(dá)，使得網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞里面的鐵被釋放，被組織、機體利用 17 。HIF-PHI 還可上調(diào)多個鐵代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)基因的表達(dá)，增加鐵的吸收的利用 18 。

此外，HIF-PHI 還可加強腸道屏障功能，減少炎癥 19 。

炎癥相關(guān)的腎性貧血治療的進(jìn)展

炎癥性貧血的治療藥物主要包括 ESA、鐵劑、鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運蛋白靶向藥物、HIF-PHI 等。其中，羅沙司他作為全球首個 HIF-PHI，現(xiàn)已在中國首先上市。羅沙司他中國 III 臨床研究顯示，合并炎癥狀態(tài)（CRP 升高）和 CRP 正常的患者接受羅沙司他治療后平均血紅蛋白水平并無顯著差異，而在接受 ESA 治療的患者中，合并炎癥狀態(tài)患者的平均血紅蛋白水平明顯低于 CRP 正?；颊?。表明，羅沙司他的療效不受炎癥影響，而 EPO 的療效卻明顯受到炎癥的影響 20 。Vadadoatat 是目前在研的另一種 HIF-PHI。Ⅱ期臨床研究表明，與安慰劑比較，Vadadoatat 可顯著改善患者的血紅蛋白水平 21 。

此外，基于鐵調(diào)素途徑在炎癥性貧血中的核心作用，多種針對炎癥、鐵調(diào)素和鐵轉(zhuǎn)運蛋白的靶向治療藥物正在研發(fā)中，包括 IL-6 抑制劑、STAT3 抑制劑、鐵蛋白肽的中和劑、鐵轉(zhuǎn)運蛋白的激動劑或穩(wěn)定劑等。

CKD 患者本身呈微炎癥狀態(tài)，炎癥可通過多重機制加劇 CKD 貧血，同時，炎癥也是 ESA 低反應(yīng)的獨立危險因素。HIF-PHI 通過多種途徑應(yīng)對炎癥所致 CKD 貧血，是一類值得期待的藥物。希望更多的新藥盡早上市，使腎性貧血患者從中更多獲益。

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