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鐵是人體重要的元素之一，是血紅蛋白生成最主要的元素。維持體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。慢性腎臟?。–KD）患者因多種因素可導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)失衡，從而發(fā)生貧血。補(bǔ)鐵是重要的治療策略，但風(fēng)險(xiǎn)也不容小覷。為什么 CKD 患者會(huì)發(fā)生貧血，CKD 患者貧血該如何安全有效地治療？應(yīng)丁香園之邀，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院程虹教授從鐵調(diào)素這一維持鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子入手，詳細(xì)介紹了 CKD 患者貧血的機(jī)制和治療新思路。  鐵代謝和缺鐵性貧血 鐵在人體內(nèi)參與多種重要的生理過程，鐵過載會(huì)引起多種器官損傷，因此，維持體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、鐵調(diào)節(jié)蛋白、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等均與鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)。機(jī)體主要從膳食中吸收鐵，在人體內(nèi)的吸收部位是十二指腸和近端空腸的腸上皮細(xì)胞。吸收后部分和血漿中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，運(yùn)到骨髓中參與造血，部分鐵和鐵蛋白所結(jié)合，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中儲(chǔ)存，成為儲(chǔ)存鐵。膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要存在于小腸、肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，發(fā)揮「閥門」作用，控制鐵釋放到循環(huán)中的過程。體內(nèi)衰老、損失的紅細(xì)胞可釋放出鐵進(jìn)行循環(huán)再利用。 肝臟除了儲(chǔ)存鐵外，還分泌一種名為鐵調(diào)素的因子。鐵調(diào)素具有抗菌活性，在炎癥或微炎癥狀態(tài)下水平升高，可作用于有膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的器官、組織，與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合后使之降解。因此，鐵調(diào)素水平升高將使得大量鐵羈留于細(xì)胞內(nèi)，無法從儲(chǔ)存鐵釋放出去被人體利用。體內(nèi)紅細(xì)胞生成過多和鐵需求過多時(shí)，鐵調(diào)素水平下降，使得更多的鐵被釋放?？梢?，鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子。 臨床上由于缺鐵導(dǎo)致的貧血被稱為缺鐵性貧血。其又分為絕對(duì)性鐵缺乏和功能性鐵缺乏。絕對(duì)性鐵缺乏指的是儲(chǔ)存鐵量不足。而功能性鐵缺乏時(shí)，體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和血循環(huán)中鐵的儲(chǔ)存量是充足的，但是鐵無法進(jìn)入骨髓參與造血過程。 CKD 患者如果合并缺鐵性貧血，在非透析患者或腹膜透析患者，可首先口服補(bǔ)鐵。對(duì)于血液透析患者，缺鐵狀態(tài)可能更為嚴(yán)重，一般采取靜脈補(bǔ)鐵方式。補(bǔ)鐵過程中要注意監(jiān)測(cè)，如轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在 50% 以上，或血清鐵蛋白在 600 μg/ml 以上，應(yīng)停止靜脈補(bǔ)鐵，否則可能導(dǎo)致鐵過載，對(duì)機(jī)體不利。 CKD 鐵穩(wěn)態(tài)失衡的機(jī)制和當(dāng)前治療局限性 CKD 患者中功能性鐵缺乏的比例并不低。在透析人群中，這一比例接近 50%。CKD 患者發(fā)生鐵穩(wěn)態(tài)失衡、功能性缺鐵狀態(tài)的原因是多方面的。CKD 患者普遍存在微炎癥狀態(tài)或合并炎癥，炎癥與鐵調(diào)素水平密切相關(guān)，炎癥狀態(tài)可通過 IL-1β、IL-6 等炎癥因子經(jīng)由不同的信號(hào)通路誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)升高，炎癥相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可以通過 SMAD 信號(hào)通路上調(diào)鐵調(diào)素啟動(dòng)子活性。CKD 患者微炎癥狀態(tài)或合并炎癥使得鐵調(diào)素水平升高是功能性鐵缺乏最主要的原因。一項(xiàng)研究顯示，隨著估計(jì)腎小球?yàn)V過率 (eGFR) 的下降，CKD 患者的鐵調(diào)素水平逐漸升高，與此同時(shí) C 反應(yīng)蛋白水平也升高。 同時(shí)，終末期腎病合并貧血多用促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療，促紅素治療造成體內(nèi)對(duì)鐵的需求量增多，當(dāng)患者對(duì) EPO 治療反應(yīng)不佳而加大劑量后，鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)一時(shí)供應(yīng)不上，就可能帶來功能性鐵缺乏。 對(duì)于不同情況的 CKD 患者，建議的補(bǔ)鐵方式有所不同。血液透析患者更主張是使用靜脈鐵劑。腹膜透析和非透析患者都推薦從口服鐵劑開始治療。盲目補(bǔ)鐵也可能加劇功能性鐵缺乏。對(duì)于功能性鐵缺乏者，若盲目補(bǔ)鐵，即使是靜脈鐵劑，也難以改善貧血，只會(huì)導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，造成功能性鐵缺乏進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。靜脈補(bǔ)鐵還可能造成鐵超載、鐵負(fù)荷過多，大劑量的靜脈補(bǔ)鐵引起心血管事件或感染以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。 目前基于 EPO 和補(bǔ)鐵的 CKD 患者缺鐵性貧血治療還有很大的上升空間，尤其是對(duì)于功能性鐵缺乏患者，如何有效干預(yù)，亟待新的探索。 功能性缺鐵的腎性貧血患者治療新突破 缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是體內(nèi)感知氧狀態(tài)的重要因子，其發(fā)現(xiàn)是科學(xué)史上一次重大突破，與之密切相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶的抑制劑（HIF-PHI）的問世，開啟了 CKD 貧血治療手段革新的新紀(jì)元。 HIF-PHI 最主要的作用是穩(wěn)定 HIF 的活性，從而調(diào)節(jié)很多鐵代謝過程中的重要靶點(diǎn)。HIF 活性增加以可顯著抑制鐵調(diào)素水平，繼而使得膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能更好地發(fā)揮作用，促進(jìn)腸道吸收鐵，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放鐵。同時(shí) HIF 活化還可通過對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、EPO 及其受體的促進(jìn)作用，將三價(jià)鐵離子運(yùn)輸?shù)焦撬柽M(jìn)入骨髓造血過程，這一系列正向的促進(jìn)作用使得 HIF-PHI 在 CKD 患者中能夠促進(jìn)紅細(xì)胞生成，起到治療貧血的作用。 羅沙司他的中國(guó)臨床研究結(jié)果顯示，與促紅素相比，羅沙司他能夠有效降低長(zhǎng)期透析的 CKD 貧血患者的鐵調(diào)素水平，更有效改善 CKD 患者的貧血。且療效不受炎癥狀態(tài)的影響，對(duì)于合并炎癥狀態(tài)的 CKD 貧血患者，羅沙司他的效果同樣顯著優(yōu)于促紅素。 臨床研究還發(fā)現(xiàn)，羅沙司他可明顯改善多個(gè)鐵代謝指標(biāo)。與促紅素相比，羅沙司他可以顯著提升 CKD 貧血患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白、總鐵結(jié)合力水平。治療期間患者的血清鐵水平維持穩(wěn)定。對(duì)于未進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵的新透析 CKD 貧血患者，羅沙司他同樣可以糾正其貧血。 此外，未來還有諸多靶向鐵調(diào)素的藥物，如鐵調(diào)素鈦中和劑、鐵調(diào)素螯合劑，鐵調(diào)素抗體、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激動(dòng)劑的穩(wěn)定劑等正在研發(fā)階段。相信這些藥物的成功研發(fā)將會(huì)給 CKD 貧血治療帶來全新的治療。 綜上所述，鐵調(diào)素是體內(nèi)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子，鐵調(diào)素水平升高會(huì)引起功能性缺鐵。若僅僅依靠口服或靜脈補(bǔ)鐵治療 CKD 合并缺鐵性貧血，對(duì)于功能性鐵缺乏者存在諸多風(fēng)險(xiǎn)或不足。諸多新藥的成功研發(fā)有望為功能性鐵缺乏患者的治療帶來更好的前景。 參考文獻(xiàn)： 1. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1823(9):1434-43. 2. 王磊, 左力. 炎癥對(duì)慢性腎臟病貧血的影響 . 中國(guó)血液凈化. 2017;16(8):505-8. 3. Ashby DR et al. Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease. Kidney Int. 2009 May;75(9):976-81. 4. 王宇靜等 . 維持性血液透析患者缺鐵狀態(tài)與微炎癥的相關(guān)性研究. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2016，26（2）：372-3,384 5. Chen N, et al. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis.N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1011-1022. 以上內(nèi)容由阿斯利康整理提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。 CN-58822 責(zé)任編輯：劉寧、肖楚 |
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