6月29日，Intellia和Regeneron聯(lián)合宣布，兩家公司開發(fā)的體內(nèi)CRISPR-Cas9基因組編輯療法NTLA-2001治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變(ATTR)I期臨床研究獲得積極中期數(shù)據(jù)。中期結(jié)果顯示，第28天，0.1 mg/kg劑量組血清TTR蛋白水平較基線平均降低了52%，而0.3 mg/kg劑量組-血清TTR蛋白水平降低了87%。這是首個支持人體體內(nèi)CRISPR基因組編輯的安全性和有效性臨床試驗數(shù)據(jù)。該研究中期數(shù)據(jù)已在2021年周圍神經(jīng)學會(PNS)年會上公布，并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性或ATTR淀粉樣變是一種罕見的進展性、致命性疾病。遺傳性ATTR (ATTRv)淀粉樣變是指患兒出生時TTR基因發(fā)生突變，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的轉(zhuǎn)甲狀腺素(TTR)蛋白，并發(fā)生錯誤折疊。這些受損蛋白質(zhì)在體內(nèi)形成淀粉樣蛋白，造成心臟、神經(jīng)和消化系統(tǒng)等多種組織嚴重并發(fā)癥。ATTRv淀粉樣變主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(ATTRv- pn)，可導(dǎo)致神經(jīng)損傷，或心肌病(ATTRv- cm)，可導(dǎo)致心力衰竭。目前治療ATTR淀粉樣變的策略包括穩(wěn)定TTR四聚體形式(diflunisal或tafamidis)或通過降解TTR信使RNA (mRNA)抑制TTR蛋白合成(inotersen或patisiran)來減少淀粉樣蛋白的生成。這些療法可以緩解癥狀、改善功能并延長壽命，但需長期服藥，因此受到限制。對于patisiran，長期治療導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物的持續(xù)使用，并且接受TRR穩(wěn)定劑的患者會發(fā)生疾病進展。Inotersen伴有嚴重的副作用，包括腎小球腎炎和血小板減少；而使用聚集的規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列和相關(guān)的Cas9內(nèi)切酶(CRISPR-Cas9)系統(tǒng)來實現(xiàn)體內(nèi)基因編輯成為潛在的替代mRNA靶向基因沉默新的方法。2012年，Intellia創(chuàng)始人之一Jennifer Doudna領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊開發(fā)了CRISPR/Cas9基因組編輯工具，因此而獲得了2020年諾貝爾化學獎。CRISPR/Cas9基因編輯可以對患者的染色體進行永久性、精確的改變，并修復(fù)潛在的基因突變，而更傳統(tǒng)的基因治療通常是將一個基因非永久性復(fù)制入患者細胞。CRISPR/Cas9的這些特性與其他基因治療和昂貴的早期基因組編輯技術(shù)(如鋅指核酸酶和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶)相比，具有顯著的治療優(yōu)勢。NTLA-2001是一種新型基于體內(nèi)基因編輯的CRISPR-Cas9療法，由一種具有肝靶向性的專屬脂質(zhì)納米顆粒(LNP)遞送系統(tǒng)組成，攜帶靶向人TTR的單一引導(dǎo)RNA (sgRNA)和化膿性鏈球菌Cas9 mRNA序列。旨在通過靜脈輸注，沉默肝細胞中的TTR，單次給藥后減少野生型和突變型TTR的生成。此次公布的中期數(shù)據(jù)包含目前在英國和新西蘭進行的I期試驗中兩個單次劑量遞增隊列中6名ATTRv-PN患者，3例患者接受0.1 mg/kg 單劑NTLA-2001治療，3例接受0.3 mg/kg單劑NTLA-2001。NTLA-2001可使患者血清TTR呈劑量依賴性降低，第28天測定結(jié)果顯示，0.1 mg/kg劑量組3例患者血清TTR平均降低52%，0.3 mg/kg劑量組3例患者平均降低87%，其中1例患者降低96%。相比之下，ATTRv-PN標準護理患者需接受長期治療，通常TTR可降低約80%。兩個劑量組納入中期分析的6例患者對NTLA-2001耐受性普遍良好，至28天未出現(xiàn)嚴重不良事件，實驗室檢查未見肝臟或凝血功能異常。鑒于NTLA-2001目前為止的安全性和耐受性，NTLA-2001的劑量遞增研究正在進行中，以確定更高劑量能否使致病蛋白水平進一步降低，從而可能產(chǎn)生更有意義的臨床效益。截至目前評估NTLA-2001劑量水平為1 mg/kg的第3個隊列研究正在積極推進。在確定了該研究劑量遞增部分推薦劑量后，Intellia預(yù)計將在今年晚些時候開展I期試驗的第2部分——單劑量擴展隊列研究。在完成I期試驗后，該公司計劃開展針對ATTR淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的關(guān)鍵研究。“首個臨床數(shù)據(jù)表明，只需靜脈注射一次CRISPR，我們便可以通過精確編輯體內(nèi)靶細胞治療遺傳性疾病。 試驗的中期結(jié)果支持了我們的信念，即單劑NTLA-2001具有終止和逆轉(zhuǎn)ATTR毀滅性并發(fā)癥的潛力?！?Intellia 總裁兼首席執(zhí)行官John Leonard博士說，“通過NTLA-2001，我們克服了CRISPR/Cas9靶向轉(zhuǎn)運至肝臟的挑戰(zhàn)，也開啟了用我們的模塊化平臺治療一系列其他遺傳疾病的大門，我們計劃迅速推進和擴充我們的管線。這些數(shù)據(jù)使我們相信，我們正在真正開啟醫(yī)學的新時代。點亮“在看”，好文相伴
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