2021年6月27日訊/生物谷BIOON/--癌癥的發(fā)展與針對具有內(nèi)在紊亂區(qū)域（IDRs，intrinsicallydisorderedregions）的蛋白質(zhì)的遺傳異常密切相關(guān)，在人類血液惡性腫瘤中，核蛋白（NUP98或NUP214）的反復(fù)性染色體異位會產(chǎn)生一種異常的嵌合體，該嵌合體會無一例外地保留核蛋白的IDR，即苯丙氨酸和甘氨酸殘基的串聯(lián)分散重復(fù)，然而，非結(jié)構(gòu)性的IDRs是如何促進(jìn)致癌過程的，目前研究人員并不清楚。近日，一篇刊登在國際雜志Nature上題為“Phaseseparationdrivesaberrantchromatinloopingandcancerdevelopment”的研究報告中，來自北卡羅來納大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因從而誘發(fā)癌癥的新型機(jī)制。

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研究者表示，能將兩種無關(guān)基因融合在一起的突變或會促進(jìn)一種類似于油和水混合但不融合時縮觀察到的過程，這一過程被稱之為液-液相分離，其發(fā)生在細(xì)胞核中，能促進(jìn)具有多種物理特性的隔間形成，從而促進(jìn)諸如急性白血病等癌癥的發(fā)生。研究者GregWang博士說道，相分離及其在癌癥中所扮演的角色一直是科學(xué)家們理解該疾病發(fā)生所缺失的一部分；本文研究就首次將相分離與癌癥形成聯(lián)系了起來。

這一發(fā)現(xiàn)或許就為一種復(fù)雜的、多步驟的能將生物學(xué)和物理學(xué)聯(lián)系在一起的過程帶來新的見解，為了幫助揭開這一過程，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中對攜帶常見融合基因NUP98-HOXA9的癌細(xì)胞進(jìn)行了先關(guān)研究，這種反常的融合只存在于發(fā)展為白血病的患者的血細(xì)胞中。因?yàn)樵谄渌膼盒阅[瘤中也能觀察到相類似的基因融合現(xiàn)象，因此研究人員所闡明的機(jī)制或能幫助解釋其它癌癥類型。研究者相信本文研究或能幫助開啟新型創(chuàng)新性途徑來幫助攻擊細(xì)胞。

NUP98-HOXA9融合基因鎖產(chǎn)生的蛋白質(zhì)內(nèi)部有一些非結(jié)構(gòu)性的延伸，其被稱之為內(nèi)在的紊亂區(qū)域（IDRs），IDRs所扮演的角色一直是一個謎，但研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NUP98-HOXA9蛋白在細(xì)胞核中達(dá)到臨界濃度時，IDRs能促進(jìn)其發(fā)生液-液相分離，從而促進(jìn)NUP98-HOXA9轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛛x相。JeongHyunAhn博士指出，液-液相分離改變NUP98-HOXA9蛋白行為的方式或許是使其與靶向基因發(fā)生更強(qiáng)烈的結(jié)合作用；當(dāng)處于相分離狀態(tài)時，NUP98-HOXA9蛋白的DNA結(jié)合就能產(chǎn)生一種被稱之為超級增強(qiáng)子的獨(dú)特模式，NUP98-HOXA9蛋白與DNA之間發(fā)生更強(qiáng)的類似于超級增強(qiáng)子的結(jié)合作用就會導(dǎo)致這一因子更強(qiáng)活性的出現(xiàn)，而這或許就是惡性血液癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)。

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相分離驅(qū)動異常的染色質(zhì)循環(huán)和癌癥的發(fā)展。

從理論上來講，一種能破壞或溶解NUP98-HOXA9所形成的相分離液滴的藥物或許就是一種治療性制劑，研究者希望能研究靶向作用這種相分離的可能性藥物，因?yàn)樗麄冎肋@一過程還會影響諸如阿爾茲海默病等人類的神經(jīng)變性疾病，這一疾病中，患者的大腦會部分因?yàn)橐?液相分離過程而導(dǎo)致斑塊的堆積。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，相分離會通過產(chǎn)生染色質(zhì)環(huán)來影響基因組的三維結(jié)構(gòu)，而染色質(zhì)環(huán)則能組織基因組并幫助控制哪些區(qū)域處于活性狀態(tài)，哪些區(qū)域非活性狀態(tài)；但當(dāng)其異常形成時，這一結(jié)構(gòu)的改變或會引發(fā)人類疾病。本文研究發(fā)現(xiàn)是由相分離所形成的染色質(zhì)環(huán)的第一個明確證據(jù)，這一類新的環(huán)路似乎是通過將染色質(zhì)的調(diào)節(jié)性區(qū)域與癌癥基因關(guān)聯(lián)起來的方式來驅(qū)動癌癥發(fā)生，從而還會增加癌基因的表達(dá)和致死率。綜合看來，由于本文研究的最新發(fā)現(xiàn)，如今科學(xué)家們對細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)、物理學(xué)和遺傳學(xué)的復(fù)雜相互作用有了深入地理解，當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)后，研究人員希望未來能深入研究生物體和其它疾病過程中的特定方面。

綜上，本文而研究共同描述了一種原理證明的例子，即癌癥能獲得突變通過相分離來建立癌變轉(zhuǎn)錄因子凝聚體，同時還會增強(qiáng)基因組的靶向特性，并能在腫瘤轉(zhuǎn)化期間誘導(dǎo)異常三維染色質(zhì)的組織化，隨著液-液相分離能力分子頻繁出現(xiàn)在多種疾病中，這一機(jī)制或許有可能被推廣到研究其它惡性癌癥和病例環(huán)境中去。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ahn,J.H.,Davis,E.S.,Daugird,T.A.etal.Phaseseparationdrivesaberrantchromatinloopingandcancerdevelopment.Nature(2021).doi：10.1038/s41586-021-03662-5