一種枸櫞酸西地那非片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的枸櫞酸西地那非片劑，按重量百分比由枸櫞酸西地那非10-50%、抗氧化劑0.01~0.03%、致酸劑0.3~1.0%、填充劑70~90%、崩解劑5~10%、粘合劑0.5~2.5%、潤滑劑0.5~1.0%、助流劑0.5～1.0%組成。本發(fā)明還包括制備所述片劑的方法，通過嚴格控制最終成品的水分，顯著的減少了組分中抗氧化劑和致酸劑的用量，產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，安全性更高。
【專利說明】一種枸櫞酸西地那非片
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種口服枸櫞酸西地那非片，并用于治療泌尿外科類疾病的藥物，即治療勃起功能障礙(ED)及早泄的藥物，對于勃起功能減退與早泄癥狀有非常顯著的改善。
[0002]發(fā)明背景
[0003]口服藥物是勃起功能障礙(泌尿外科類疾病)治療中最簡單、最容易接受的一種治療方法。西地那非是一種有效治療客觀和主觀原因引起的陰莖勃起功能障礙病癥的藥物，1997年3月經(jīng)FDA批準作為處方藥在美國上市，西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑，TOE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中(包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌)表達低下。西地那非通過選擇性抑制TOE5，增強一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。臨床上目前應(yīng)用的是以其枸櫞酸鹽〃枸櫞酸西地那非〃制成的枸櫞酸西地那非片劑，推薦起始劑量為50毫克，日劑量25-100mg,最大IOOmgo[0004]CN1586483公開了一種枸櫞酸西地那非的口腔崩解片。該口腔崩解片或采用了粉末包衣的工藝，制備過程復(fù)雜，或沒有解決口腔崩解片的易吸濕性和質(zhì)量之間的矛盾。枸櫞酸西地那非吸濕性強，常態(tài)下易吸濕而變質(zhì)，且成品含水量不宜過高。
[0005]作為制藥行業(yè)的共識，制劑成品含水量的高低對藥物的穩(wěn)定性影響較大，特別是降解途徑以水解反應(yīng)為主的藥物，水分增加則穩(wěn)定性顯著下降。因此控制制劑成品的水分可以提高枸櫞酸西地那非的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明旨在提供一種性能穩(wěn)定的含有枸櫞酸西地那非的口服片劑及其制備方法。
[0007]盡管解決枸櫞酸西地那非穩(wěn)定性的問題，可以通過加入大量的抗氧化劑和致酸劑解決，比如在濕度50^55%、溫度45—50° C條件下干燥水分不再減少，加入8~10%的致酸劑、0.3-0.5%的抗氧化劑就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作為一個長期服用的藥物，抗氧化劑和致酸劑的用量需要降低以減少可能的致癌風(fēng)險。
[0008]為實現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案是:在控制水分的條件下，協(xié)同采用成膜性材料作為粘合劑，獲得了更好的穩(wěn)定效果，并極大的降低了抗氧化劑、致酸劑的用量，確保了產(chǎn)品的安全。
[0009]一方面，本發(fā)明提供一種枸櫞酸西地那非片，其按重量百分比由以下組分組成:
[0010]枸櫞酸西地那非10-50%
[0011]抗氧化劑0.0〗~O, 03%
[0012]致酸劑0.3一 1.0%
[0013]填充劑70 一 90%[0014]崩解劑5 一+10%
[0015]粘合劑0.5-2.5%
[0016]潤滑劑0.5^1.0 %
[0017]助流劑0.5 ~1.0%。
[0018]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述抗氧化劑為丁羥基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
[0019]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述致酸劑為酒石酸或枸櫞酸。
[0020]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一種或多種。
[0021]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
[0022]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0023]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述助流劑為二氧化硅。
[0024]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述粘合劑為聚丙烯酸樹脂IV號或羥丙基甲基纖維素。
[0025]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其中，粘合劑中乙醇與水的體積比為75%。
[0026]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的枸櫞酸西地那非片，其由如下組分組成:
[0027]枸櫞酸西地那非100g
[0028]丁羥基茴香醚0.1g
[0029]酒石酸IOg
[0030]乳糖3OOg
[0031]甘露醇250g
[0032]低取代羥丙基纖維素20g
[0033]聚丙烯酸樹脂IV號IOg
[0034]硬脂酸鎂5g
[0035]二氧化硅5g
[0036]制成1000 片。
[0037]另一方 面，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明所述枸櫞酸西地那非片的制備方法，具體的步驟如下:(1)將枸櫞酸西地那非與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；(2)配制處方量的粘合劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；(3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進行干燥，控制進風(fēng)濕度15~20%,進風(fēng)溫度45~50° C,干燥時間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；(4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。[0038]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有以下優(yōu)點:
[0039]本發(fā)明所提供的制備方法，采用簡單的濕法制粒工藝，操作簡單，便于大生產(chǎn)操作，而且本發(fā)明的產(chǎn)品由于穩(wěn)定性好，節(jié)省了包衣操作工序，節(jié)約了包衣的成本。
[0040]本發(fā)明對干燥用進風(fēng)濕度進行控制，干燥時間短，可以最大限度的減少枸櫞酸西地那非在工藝制備過程中的效價損失。
[0041]本發(fā)明所采用的輔料很穩(wěn)定，它們在儲藏期間幾乎不吸濕，可以保證產(chǎn)品在儲藏期間水分穩(wěn)定，減少水分變化對枸櫞酸西地那非的影響，同時本發(fā)明所采用的聚丙烯酸樹脂IV號作為粘合劑，由于聚丙烯酸樹脂疏水性，可以很好的隔絕水分對藥物的影響，因此穩(wěn)定性相對于同類產(chǎn)品更好。
[0042]本發(fā)明所提供的制備工藝，降低了處方中致酸劑和抗氧化劑的使用量，保證了枸櫞酸西地那非穩(wěn)定性的同時，提高了患者服用本品的順應(yīng)性，安全性更高。
[0043] 本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，招，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0044]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個供應(yīng)商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0045]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。
[0046]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0047]本發(fā)明還可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學(xué)穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0048]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時釋放涂覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Opadryt
[0049]本發(fā)明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實施方式】
[0050]以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0051]實施例1
[0052]枸櫞酸西地那非100g
[0053]丁羥基茴香醚0.1g
[0054]酒石酸IOg
[0055]乳糖3OOg
[0056]甘露醇250g
[0057]低取代羥丙基纖維素20g
[0058]聚丙烯酸樹脂IV號IOg
[0059]硬脂酸鎂5g
[0060]二氧化硅5g
[0061]制成1000 片。
[0062]制備方法:
[0063](I)將枸櫞酸西地那非與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0064](2)配制處方量的粘合劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0065](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進行干燥，控制進風(fēng)濕度15…20%,進風(fēng)溫度45…50? C，干燥時間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2~2%范圍以內(nèi)；
[0066](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0067]制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.0~1.3%。
[0068]實施例2
[0069]枸櫞酸西地那非100g
[0070]叔丁基甲基苯酹0.1g
[0071]酒石酸IOg
[0072]乳糖300g
[0073]甘露醇250g
[0074]低取代羥丙基纖維素20g[0075]聚丙烯酸樹脂IV號IOg
[0076]硬脂酸鎂3.5g
[0077]二氧化硅 3.5g
[0078]制成1000 片。
[0079]制備方法:
[0080](1)將枸櫞酸西地那非與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0081](2)配制處方量的粘合劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0082](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進行干燥,控制進風(fēng)濕度15~20%，進風(fēng)溫度45一50° C，干燥時間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2…2%范圍以內(nèi)；
[0083](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0084]制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.3~1.7%。
[0085]實施例3
[0086]枸櫞酸西地那非100g
[0087]叔丁基甲基苯酹0.1g
[0088]枸櫞酸IOg
[0089]乳糖300g
[0090]甘露醇300g
[0091]低取代羥丙基纖維素25g
[0092]羥丙基甲基纖維素20g
[0093]硬脂酸鎂5g
[0094]二氧化硅5g
[0095]制成1000 片。
[0096]制備方法同實施例1，制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.25~1.6%。
[0097]實施例4
[0098]枸櫞酸西地那非100g
[0099]丁羥基茴香醚0.2g [0100]枸櫞酸1Og
[0101]乳糖350g
[0102]甘露醇250g
[0103]低取代羥丙基纖維素25g
[0104]羥丙基甲基纖維素20g
[0105]硬脂酸鎂3.5g
[0106]二氧化硅5g
[0107]制成1000 片。
[0108]制備方法同實施例1，制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.2~1.5%。
[0109]實施例5
[0110]枸櫞酸西地那非100g[0111]丁羥基茴香醚0.1g
[0112]枸櫞酸IOg
[0113]乳糖350g
[0114]甘露醇200g
[0115]低取代羥丙基纖維素25g
[0116]羥甲基淀粉鈉15g
[0117]羥丙基甲基纖維素IOg
[0118]硬脂酸鎂7.5g
[0119]二氧化硅 7.5g
[0120]制成1000 片。
[0121]制備方法同實施例1，制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.0~1.5%。
[0122]實施例6
[0123]枸櫞酸西地那非100g
[0124]丁羥基茴香醚0.1g
[0125]蘋果酸IOg
[0126]乳糖350g
[0127]甘露醇350g
[0128]低取代羥丙基纖維素15g
[0129]聚丙烯酸樹脂IV號IOg
[0130]硬脂酸鎂8.5g
[0131]二氧化硅 8.5g
[0132]制成1000 片。
[0133]制備方法:
[0134](I)將枸櫞酸西地那非與填充劑、崩解劑混合后粉碎過篩過80目；
[0135](2)配制處方量的粘合劑，同時將抗氧化劑和致酸劑加入粘和劑中溶解；
[0136](3)加入已配制好的粘和劑于已粉碎混合的物料中，用30目尼龍篩網(wǎng)制粒，采用沸騰床進行干燥，控制進風(fēng)濕度15~20%，進風(fēng)溫度45~50° C，干燥時間控制在45分鐘，采用紅外加熱快速水分測定儀測定，控制顆粒水分在0.2一2%范圍以內(nèi)；
[0137](4)將上述步驟(3)已干燥顆粒用20目尼龍篩網(wǎng)整粒，然后加入處方量的潤滑劑、外加崩解劑、助流劑，混合均勻，根據(jù)顆粒含量壓片即得。
[0138]制得枸櫞酸西地那非片水分控制在1.2~1.4%。
[0139]生物測試
[0140]本發(fā)明實施例1~6的樣品，與現(xiàn)有上市樣品，即參比試劑(萬艾可，輝瑞制藥廠，規(guī)格:100mg)進 行對比實驗，放入40°C、75%濕度加速試驗箱中，分別于O月、I月、2月、3月、6月取樣，采用2010版藥典標準檢測含量，結(jié)果如下:
[0141]表1枸櫞酸西地那非片六個月加速試驗檢測結(jié)果(含量，%)[0142]
【權(quán)利要求】
1.一種枸櫞酸西地那非片，其按重量百分比由以下組分組成: 枸櫞酸西地那非10-50% 抗氧化劑0.01~0.03% 致酸劑0.3~1.0% 填充劑70~90% 崩解劑5~10% 粘合劑0.5 一 2.5% 潤滑劑0.5~1.0 % 助流劑0.5~1.0%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述抗氧化劑為丁羥基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
3.根據(jù)權(quán)利要 求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述致酸劑為酒石酸、枸櫞酸或蘋果fe。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇及淀粉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述助流劑為二氧化硅。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸西地那非片，其中，所述粘合劑為聚丙烯酸樹脂IV號或羥丙基甲基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的枸櫞酸西地那非片，其中，粘合劑中乙醇與水的體積比為75%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的枸櫞酸西地那非片，其由如下組分組成: 枸櫞酸西地那非100g 丁羥基茴香醚0.1g 酒石酸IOg 乳糖300g 甘露醇250g 低取代羥丙基纖維素20g 聚丙烯酸樹脂IV號IOg 硬脂酸鎂5g 二氧化硅5g 制成1000片。
【文檔編號】A61K47/38GK103908434SQ201410148921
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】司曉東, 楊榮辰 申請人:司曉東