如果晚期肺癌患者同時(shí)出現(xiàn)EGFR突變以及PDL-1高表達(dá)，應(yīng)該用靶向治療還是免疫治療呢？美國肺癌專家Leal博士從一例患者出發(fā)，談了美國現(xiàn)有的治療規(guī)范。

病情介紹

患者66歲男性，主訴頭痛、視力下降。既往有高血壓病史，無吸煙史。

胸、腹、盆CT顯示：左下肺結(jié)節(jié)，直徑3.4cm。頭部MR：發(fā)現(xiàn)直徑1cm結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移。

胸部結(jié)節(jié)活檢：肺腺癌，分期T2aN0M1c。

PDL-1: 55%（Dako 22C3），NGS基因檢測(cè)：EGFR 19外顯子缺失。

該患者有哪些治療選擇？

在具有EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的人群中，我們可以在一線方案中看到諸多選擇。奧西替尼被列為1類和優(yōu)選藥物。其他推薦的1類藥物，包括厄洛替尼，阿法替尼和吉非替尼。

現(xiàn)在NCCN指南推薦了達(dá)克替尼以及厄洛替尼+雷莫蘆單抗。在某些情況下，也可以用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗。目前尚無EGFR TKI [酪氨酸激酶抑制劑]聯(lián)合化療的推薦。

FLAURA試驗(yàn)[NCT02296125]檢查了針對(duì)EGFR突變晚期NSCLC的一線奧西替尼與標(biāo)準(zhǔn)療法的比較。診斷為EGFR外顯子19或21突變，且CNS [中樞神經(jīng)系統(tǒng)]轉(zhuǎn)移穩(wěn)定的晚期NSCLC腺癌初治患者被隨機(jī)分為奧西替尼80 mg /日與厄洛替尼/吉非替尼按標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。osimertinib組有279例患者，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組有277例。

該研究的主要終點(diǎn)是PFS [無進(jìn)展生存期]。次要終點(diǎn)包括總體緩解率，緩解持續(xù)時(shí)間，總體生存率[OS]和安全性。奧西替尼的PFS中位值為18.9個(gè)月,標(biāo)準(zhǔn)治療為10.2個(gè)月。奧西替尼組的中位OS為38.6個(gè)月，而OS的中位OS為31.8個(gè)月。3年的OS率為54％，而標(biāo)準(zhǔn)治療為44％。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，使用奧西替尼與標(biāo)準(zhǔn)TKI相比，腦轉(zhuǎn)移減少了54％。

吸煙者肺癌基因的突變頻率

非吸煙者肺癌的基因突變頻率

如何治療PD-L1陽性，同時(shí)EGFR突變的NSCLC患者？

上述情況下，根據(jù)NCCN針對(duì)存在致癌基因的患者的指南，不建議使用PD-1 / PD-L1抑制劑，因?yàn)榇嬖谥掳┗驎r(shí)，免疫治療缺乏益處。

一項(xiàng)研究表明，對(duì)于EGFR陽性、高PD-L1表達(dá)的NSCLC患者，一線使用單藥派姆單抗無效。癌癥免疫治療學(xué)會(huì)，也建議非鱗狀晚期NSCLC患者并伴有驅(qū)動(dòng)癌基因，例如EGFR，ALK或ROS1，應(yīng)接受前線靶向治療。

在EGFR突變患者中，pembrolizumab單藥治療是錯(cuò)誤的做法。目前的證據(jù)不支持在TKI之前使用PD-1 / PD-L1抑制劑，即使對(duì)于高PD-L1表達(dá)的患者也是如此。

如果對(duì)有些患者已經(jīng)開始進(jìn)行PD-1免疫治療加或不加化療，但治療中基因檢測(cè)顯示患有EGFR突變，該怎么辦？

有些患者開始接受PD-L1藥物治療，然后被發(fā)現(xiàn)具有EGFR突變的。部分醫(yī)生會(huì)改用奧西替尼，但一些患者會(huì)發(fā)生難以治療的副作用。當(dāng)我遇到患者接受了化療加免疫療法后，我建議讓患者單獨(dú)完成誘導(dǎo)化療。

如果患者從化療中受益，我會(huì)先完成誘導(dǎo)化療，待化療結(jié)束后再轉(zhuǎn)換為靶向治療。這一過程進(jìn)展會(huì)非常順利。洗脫期是多變的。這也取決于患者對(duì)化療的反應(yīng)，以及是否給患者使用奧希替尼或另一種EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。

另一項(xiàng)研究針對(duì)轉(zhuǎn)移性EGFR突變的NSCLC患者的二線數(shù)據(jù)。這項(xiàng)薈萃分析包括3025例患者，顯示如果患者有EGFR突變，則與免疫療法相比，多西他賽化療獲益更多，這在具有野生型EGFR的肺癌中未見。正如預(yù)期的那樣，與多西他賽化療相比，野生型EGFR的肺癌從免疫治療中受益更多。這項(xiàng)薈萃分析是一項(xiàng)重要研究，表明與多西他賽相比，野生型EGFR患者（而非EGFR突變型腫瘤）的二線NSCLC環(huán)境中，檢查點(diǎn)抑制劑總體的OS延長。

這使我們思考何時(shí)為EGFR突變患者引入免疫療法。上述信息告訴我們，如果患者用盡EGFR TKI靶向治療的地步，我們可能需要考慮組合療法。