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6月7日，美國食品和藥品管理局（FDA）宣布加速審批渤健（Biogen）/衛(wèi)材（Eisai）公司治療早期阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者的新藥Aduhelm（aducanumab，阿杜卡瑪單抗）上市。 
這是美國監(jiān)管機構批準的首款能減緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的藥物，之前的藥物僅是對癥治療，可短期改善癥狀，無法延緩疾病進程。Aduhelm也是自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首個新藥。眾所周知，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)，是藥物研發(fā)中的“地獄模式”。新藥Aduhelm的上市，可以說為這一被多數(shù)制藥巨頭放棄的疾病領域帶來了新的希望。但是，由于臨床試驗結果證據(jù)薄弱且相互矛盾，F(xiàn)DA的這一決定遭到了眾多學者的反對。“太長不看”版： 1.阿爾茨海默病（簡稱AD）俗稱老年癡呆癥，是和年齡相關的進行性認知障礙疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）估計全球65歲以上老年人群阿爾茲海默病的患病率為4%~7%，我國AD患者約有1000萬； 2.阿爾茨海默病治療藥物研發(fā)艱難，1998年-2017年間， 全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失??； 3.在Aduhelm上市之前，僅有6種阿爾茨海默病藥物獲FDA批準上市，并且這些藥物只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程； 4.Aduhelm的研發(fā)治療是基于淀粉樣蛋白假說，但這種假說本身充滿爭議，反對者認為許多沒有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊，而且為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的大量臨床試驗都失敗了，那些療法無一能減慢疾病的進展； 5.除了淀粉樣蛋白假說本身的爭議，Aduhelm的臨床試驗結果，也是自相矛盾的，Aduhelm在兩項設計相同的3期臨床試驗中獲得了截然相反的試驗結果，而公司無法給出令人信服的解釋； 6.或許科學性不是FDA判斷藥物能否上市的唯一標準，阿爾茨海默病治療方面巨大的社會壓力及輿論訴求，也是促成Aduhelm上市的重要原因。 阿爾茨海默病（簡稱AD）俗稱老年癡呆癥，是和年齡相關的進行性認知障礙疾病。早期以明顯記憶下降為主，逐漸喪失日常生活能力，并伴有精神癥狀和行為障礙，病情呈進行性進展，晚期常出現(xiàn)吞咽困難，臥床不起，發(fā)病十年左右，常因感染等并發(fā)癥死亡。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計全球65歲以上老年人群阿爾茲海默癥的患病率為4%~7%，中國65歲及以上的阿爾茨海默病患病率為5.56%。
據(jù)《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，全球目前至少有5000萬的癡呆患者（包括血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆、阿爾茨海默病等），其中，有約60%-70%為阿爾茨海默病患者。我國目前約有1000萬阿爾茨海默病患者，居世界首位，而由于我國已經(jīng)進入人口老齡化快速發(fā)展階段，因此我國也是全球新發(fā)病例增速最快的國家之一。與此相對的是，阿爾茨海默病治療藥物研發(fā)艱難。美國藥品研究與制造商協(xié)會(PhRMA)發(fā)布的報告指出，1998年-2017年間， 全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在三期臨床失敗。
該報告指出，此前僅有6種阿爾茨海默病藥物獲FDA批準上市，分別為1993年批準的他克林、1996年批準的多奈哌齊、2000年批準的卡巴拉汀、2001年批準的加蘭他敏、2003年批準的鹽酸美金剛、2014年批準的美金剛/多奈哌齊復方制劑（不算新藥）。而在Aduhelm上市以前，治療阿爾茨海默病的藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程。根據(jù)FDA藥物評估和研究中心主任、醫(yī)學博士Patrizia Cavazzoni所言，Aduhelm是第一種針對阿爾茨海默病基本病理生理學，并對其產(chǎn)生影響的療法。FDA批準的理由是：強有力的證據(jù)表明該藥物能可以清除β-淀粉樣蛋白，這種蛋白質(zhì)積聚在阿爾茨海默病患者的大腦中，被認為會導致神經(jīng)元損傷。FDA表示，減少這些斑塊“有理由預測這對患者有著重要益處”。阿爾茨海默病的發(fā)病機制目前仍然是謎，這也是該病藥物研發(fā)進展緩慢的主要原因。其中“β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說，而Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說。Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結合，通過激發(fā)免疫反應，進而清除沉積的蛋白斑塊。淀粉樣蛋白假說認為，阿爾茨海默病是因為一種黏附、可溶蛋白——β-淀粉樣肽——在腦細胞空隙處堆積而導致的。這些肽從包埋在神經(jīng)元膜內(nèi)的另一種蛋白上切割下來，一旦能自由移動，它們就會聚集成更大的結構，如果無法被特殊的酶有效地清除，它們就會形成斑塊。這些斑塊會引發(fā)致命的級聯(lián)反應：誘發(fā)神經(jīng)炎癥，產(chǎn)生大量名為tau纏結的黏性蛋白束，長此以往，神經(jīng)元便會死亡。該假說的批評者指出，許多沒有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊。此外，他們還提到，為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的大量臨床試驗都失敗了，那些療法無一能減慢疾病的進展。我國有科學家也指出，有研究表明，降低大腦內(nèi)的斑塊無法阻止阿爾茨海默疾病發(fā)展；其次，諸多抗體、γ/β分泌酶抑制劑等臨床研究表明，清除大腦內(nèi)的斑塊反而會增加認知損害和功能衰退。因此，淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的一個非常重要的特征，但不能簡單地將其作為導致阿爾茨海默病的病理學因素。除了淀粉樣蛋白假說本身的爭議，Aduhelm的臨床試驗結果，也是自相矛盾的。2007年11月，渤健從Neurimmune獲得Aduhelm的研發(fā)許可。2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗（103號）顯示，Aduhelm能夠減緩阿爾茨海默病患者的惡化速度，保護患者的認知能力。基于此，渤健與其合作伙伴日本制藥公司衛(wèi)材開始了兩項大規(guī)模臨床三期試驗，分別為 ENGAGE（301號）和 EMERGE（302號）。然而，在2019年3月，渤健突然宣布提前終止這兩項全球III期研究。理由是，通過對2018年12月26日之前的數(shù)據(jù)進行分析后，獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認為Aduhelm對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，達到預期療效的可能性很小。但隨后不久，事情又出現(xiàn)了180°的逆轉。2019年10月23日，渤健和衛(wèi)材公司宣布，計劃在第二年向FDA遞交Aduhelm的生物制品申請，治療早期阿爾茨海默病患者。理由是，在對新的補充數(shù)據(jù)分析后（2018年12月26日之后到2019年3月該試驗被宣布無效之前，318位完成78周試驗的受試者的數(shù)據(jù)），公司發(fā)現(xiàn)雖然在301號試驗中，Aduhelm的效果不明顯，但在302號試驗中能夠改善患者的認知能力。在補充數(shù)據(jù)中，試驗結果顯示，在EMERGE（302號）臨床試驗中，接受高劑量Aduhelm治療的患者組，衡量認知能力的臨床癡呆評分總和量表（CDR-SB）評分降低22%（評分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE（301號）臨床試驗中，同樣接受高劑量Aduhelm治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%。基于此，渤健和衛(wèi)材提交了Aduhelm的上市申請后，在由FDA組織的專家委員會中，幾乎所有的專家都對該藥投出了反對票，他們認為陽性試驗的數(shù)據(jù)不是該藥物“有效性的主要證據(jù)”。專家委員會的大部分人認為，Aduhelm在兩項設計相同的3期臨床試驗中獲得了截然相反的試驗結果，而公司無法給出令人信服的解釋。并且，研究中出現(xiàn)的潛在安全性隱患亦值得關注。盡管如此，F(xiàn)DA還是違背了其專家顧問的建議，做出了批準上市的決定。FDA在其 6月7日發(fā)布的公告中指出，阿爾茨海默病是一種影響620萬美國人的毀滅性疾病，該病會對患者及其家人的生活產(chǎn)生深遠影響。同時FDA承認，這些對早期疾病患者的研究“在臨床獲益方面存在不確定性”，但FDA仔細審評了臨床試驗結果，征求了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會的意見，也聽取了患者群體的觀點（如阿爾茨海默癥協(xié)會和大量患者的呼吁），最終確定有實質(zhì)性證據(jù)表明Aduhelm可減少大腦中的β-淀粉樣斑塊，且這些斑塊的減少可合理預測患者的重要獲益。或許FDA正是基于在阿爾茨海默病治療方面巨大的社會壓力和輿論訴求，才最終選擇為Aduhelm這款新藥“放行”。但FDA同樣要求渤健公司進行一項新的隨機對照臨床試驗，以驗證該藥物的臨床益處，如果試驗未能驗證臨床獲益，F(xiàn)DA可能會啟動程序以撤回對該藥物的批準。無論如何，阿爾茨海默病的發(fā)病機制是非常復雜的，如果針對淀粉樣蛋白的Aduhelm藥物治療可以取得成功，它將造福千千萬萬的阿爾茨海默病患者，為無數(shù)家庭帶去希望。[1]FDA,FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug,2021-06-07,https://www./news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
[2] 鄒前,侯凱,刁崚峰,等. 阿爾茨海默病發(fā)病機制假說和藥物治療研究進展[J]. 吉林醫(yī)藥學院學報,2020,41(5):372-374.[3] 王婭寧. 抗阿爾茨海默癥藥物的研究進展[J]. 東方藥膳,2020(9):295.[4] 邱雪梅. 阿爾茨海默病的非藥物治療研究進展[J]. 特別健康,2020(23):51.[5]華爾街見聞,從can't到can 這款阿爾茨海默病新藥獲批前到底經(jīng)歷了什么,2021-6-8,https://www.cnbeta.com/articles/tech/1137913.htm版權聲明：本文為原創(chuàng)稿件，版權歸屬春雨醫(yī)生所有，未經(jīng)授權禁止轉載，授權與合作事宜請聯(lián)系reading@chunyu.me |
