膝骨關節(jié)炎（KOA）與骨質疏松癥（OP）是骨科兩大常見疾病，均屬于老年退行性病變，好發(fā)于中老年女性，且臨床上兩者常常同時出現，KOA與OP有共同的致病因素如年齡、性別、遺傳及炎癥等。

KOA不只是單純的軟骨退變，還包括軟骨下骨改變、骨贅形成、滑膜炎癥及韌帶和肌肉的改變，而引起關節(jié)僵硬、疼痛及功能障礙，其病因有不當的力學刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等。

OP以骨吸收異?；钴S，骨代謝平衡失調，致骨微結構改變，骨脆性增加，骨折危險性增加為特點，其可能是KOA早期的病理特點，即在KOA早期，軟骨下骨骨吸收增強、軟骨下骨骨髓改變、骨強度減弱，而引起或加重軟骨的退變。

目前治療KOA常用的藥物可分為緩解癥狀類藥物與軟骨保護類藥物，前者主要有非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）、阿片類鎮(zhèn)痛藥物等，但是這些藥物僅能緩解癥狀，長期服用會出現胃腸道反應及成癮性，后者主要有透明質酸、硫酸軟骨素、硫酸氨基葡萄糖等。因OP與軟骨下骨吸收、軟骨下骨重建在KOA發(fā)病過程中起重要作用，故在KOA的早期，尤其是合并有OP者，進行抗OP治療對延緩KOA的進展有一定作用。

《膝骨關節(jié)炎與骨質疏松癥的相關性研究進展》（2021年）中指出，盡管軟骨下骨改變是否發(fā)生于軟骨退變之前尚存在爭議，但可肯定的是干預軟骨下骨可能會間接影響軟骨退變，根據這一病理機制，抗骨吸收劑可能對延緩KOA的病理進程有潛在的療效，針對這一類藥物治療KOA的實驗也正在進行中。當KOA早期者同時伴有OP時，運用抗骨吸收藥物可能對阻止KOA的進展有不錯的效果。

目前抗骨質疏松癥藥物抗骨吸收藥物包括雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物、雌激素類藥物、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）、RANKL抑制劑等，那么雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物、選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）在合并OP的KOA者中有何作用？使用需注意些什么呢？

雙膦酸鹽類藥物是治療骨質疏松癥的常用藥物，主要作用是抑制破骨細胞活性，考慮到其可降低早期軟骨下骨異常高轉換，常被用于KOA的治療，特別是合并有骨質疏松癥者，其療效可能更明顯。

有研究顯示，雙膦酸鹽類藥物可通過潛在的抗炎作用，保護KOA者軟骨退變，并減緩急性骨關節(jié)炎的進展。此外，軟骨下骨髓損傷（BML）是KOA者常見的病理改變，可能代表軟骨下骨高轉換引起的微骨折，且與疼痛及軟骨的丟失密切相關，雙膦酸鹽類藥物如唑來膦酸可延緩軟骨的丟失，減少疼痛評分與BML面積，還可顯著降低止痛藥物的使用量。除了可緩解疼痛及延緩結構性退變外，有證據表明雙膦酸鹽類藥物可降低關節(jié)置換的風險。

雙膦酸鹽類藥物根據上市時間或作用強度，可分為3代，又根據R2側鏈是否含氮原子，而分為不含氮類藥物和含氮類藥物。

注意事項：不良反應有消化道反應、發(fā)熱、流感樣癥狀、低鈣血癥、腎毒性、頜骨壞死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反應等，其他有心房顫動、肝損害、皮膚反應、無癥狀血漿磷酸鹽水平降低等。

① 消化道反應：如惡心、嘔吐、納差、消化不良、反酸、上腹疼痛、輕度腹瀉、上腹不適等，可能會引起食管黏膜損傷和胃十二指腸潰瘍，為藥物對消化道黏膜的刺激引起，主要見于口服類藥物，多發(fā)生于高劑量、長療程者，與NSAIDs、抗血栓藥物同用會加重黏膜損傷。

建議：活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、功能性食管活動障礙者慎用。禁用于致食管排空延遲的食管異常（狹窄或遲緩不能）、不能站立或坐直至少30min者。

② 急性期反應：表現為骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關節(jié)痛和肌痛等流感樣癥狀。多出現在使用含氮藥物時，部分再次使用比例降低。含氮藥物通過抑制甲羥戊酸途徑促使炎癥反應代謝產物積累，激活T細胞產生致炎細胞因子而致急性期反應。與含氮藥物不同，非含氮藥物可能會有與急性期反應無關的一定抗炎作用。靜脈用藥物時急性期反應發(fā)生率由高到低依次為：唑來膦酸、帕米膦酸二鈉和伊班膦酸鈉。

建議：可預防性或治療性使用NSAIDs緩解，無需停藥。

③ 頜骨壞死：多見于使用含氮藥物者。表現為頜骨血管破壞和繼發(fā)性骨基質反復感染，出現漸進性骨壞死，可形成膿腫、頜骨外露、口腔瘺管、牙齒松動脫落和疼痛。發(fā)生頜骨壞死的風險由高到低依次為：唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉。

建議：使用前進行口腔檢查，用藥期間注意口腔清潔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙等口腔手術。增加頜骨壞死風險的其他因素有同時化療、使用糖皮質激素及口腔衛(wèi)生差、合并牙周疾病和牙周膿腫。有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術者，不建議使用。

④ 腎臟損害：如唑來膦酸。其發(fā)生率與使用含氮藥物的種類、間歇期長短、使用持續(xù)時間、使用途徑及合并用藥有關。

建議：依替膦酸二鈉、氯膦酸二鈉：慎用于腎功能損害者，禁用于肌酐清除率＜35ml/min者。阿侖膦酸鈉：禁用于肌酐清除率＜35ml/min者。利塞膦酸鈉：禁用于致食管排空延遲的食管異常如食管狹窄或遲緩不能；肌酐清除率＜35ml/min者。伊班膦酸鈉、唑來膦酸：低鈣血癥者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。

⑤ 低鈣血癥：可使血清鈣水平下降，危險因素為維生素D缺乏、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、低鎂血癥等?？诜苿┩ǔＳ陂_始治療的2個星期后發(fā)生，注射制劑通常在幾天內發(fā)生。臨床表現有口周感覺異常、手足痙攣抽搐、QT間期延長、全身乏力、酸麻等。

建議：用藥期間補充適量維生素D和鈣劑，治療初期和治療期間監(jiān)測血鈣變化。低鈣血癥者慎用。

⑥ 非典型股骨骨折（AFF）：AFF是在低暴力下發(fā)生在股骨小轉子以下到股骨髁上之間的骨折，可能與長期使用（通常3年以上，中位治療時間7年）有關。

建議：長期使用者（3年以上），若出現大腿或腹股溝部位疼痛，需進行檢查以明確是否存在AFF。一旦發(fā)生AFF，應立即停用。

可用于骨質疏松癥的治療，可通過直接與破骨細胞上降鈣素受體結合發(fā)揮抗骨吸收作用，還可緩解骨痛，適于骨質疏松癥、骨質疏松癥中重度疼痛及骨質疏松性骨折導致的骨痛。降鈣素被認為可能成為治療早期KOA的潛在藥物，研究發(fā)現除了可影響軟骨下骨骨代謝外，降鈣素還有直接的軟骨保護作用。

注意事項：不良反應有惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅等，偶有過敏現象，可按藥品說明書的要求確定是否做過敏試驗。其他可見心動過速、低血壓、虛脫、腹痛、頭痛、胸壓迫感、鼻塞、氣短、眼痛、尿頻、下肢水腫、四肢抽搐等。慎用于有支氣管哮喘或病史者、肝功能異常者。建議連續(xù)使用時間一般不超過3個月，因有潛在增加腫瘤風險的可能。

雌激素類藥物可通過直接作用于關節(jié)軟骨，或間接作用于軟骨下骨滑膜韌帶等其他組織來治療KOA。選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）如雷洛昔芬，有抑制關節(jié)炎癥和保護骨量丟失的雙重作用，可顯著減少KOA者軟骨下骨損傷程度，對KOA有效，并降低骨折風險。

注意事項：常見不良反應有潮熱出汗、腿部痙攣；嚴重有深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、腦血管意外、肺栓塞。禁用于妊娠期婦女，靜脈血栓栓塞性疾病者（包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網膜靜脈血栓者）者，肝功能減退者包括膽汁瘀積，嚴重腎功能減退者，難以解釋的子宮出血者，有子宮內膜癌癥狀和體征者。與消膽胺（或其他陰離子交換樹脂）同用，可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環(huán)；雷洛昔芬可輕度增加激素結合球蛋白的濃度。

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