趙維綱教授：雙胰島素是預(yù)混胰島素嗎？∣北大糖尿病論壇

jabaowang 2021-05-20

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編者按：隨著雙胰島素的上市，臨床很難區(qū)分雙胰島素與預(yù)混胰島素的差別。最近，在北大糖尿病論壇上，來自北京協(xié)和醫(yī)院的趙維綱教授做了題為“雙胰島素是預(yù)混胰島素嗎？”的主題報告，為聽眾們解釋了雙胰島素與預(yù)混胰島素的區(qū)別。趙教授在報告中強(qiáng)調(diào):“預(yù)混胰島素”與“雙胰島素”字面意義區(qū)別不大，雙胰島素是指兩種制劑的混合，突出“兩種制劑”；而預(yù)混胰島素強(qiáng)調(diào)“預(yù)先混合”在一起的行為，目的在于減少注射次數(shù)，滿足臨床方便性需求。兩者并不互相排斥，只是角度不同，是互相涵蓋的關(guān)系。在胰島素制劑發(fā)展歷史沿革中，之所以兩者起不同的名稱，關(guān)鍵在于提示“雙胰島素”的制劑“內(nèi)容”，不同于“預(yù)混胰島素”。

預(yù)混胰島素VS雙胰島素

研發(fā)歷程：

預(yù)混胰島素的研發(fā)可以追溯到動物胰島素時代，中性魚精蛋白胰島素——NPH的誕生是其發(fā)展歷程中的重要里程碑。1936年Hagedorn教授發(fā)現(xiàn)加入魚精蛋白可延長胰島素的作用時間，解鎖了中長效胰島素劑型。1950年NPH胰島素上市，這種含適量魚精蛋白和低鋅離子的胰島素更為穩(wěn)定，為與短效胰島素混合提供了可能性。1961年，中性可溶性胰島素的出現(xiàn)，才最終實(shí)現(xiàn)了與NPH真正混合在同一制劑中配置成預(yù)混胰島素劑型。直到1964年，第一支預(yù)混胰島素誕生，滿足了臨床減少注射次數(shù)的治療需求。后續(xù)進(jìn)入到人胰島素和胰島素類似物的發(fā)展階段，隨著重組人胰島素R和速效胰島素類似物的誕生，同時代的預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物也應(yīng)運(yùn)而生。預(yù)混胰島素的出現(xiàn)滿足了臨床方便性的需求，但也存在需要充分混勻、餐前15~30min注射、NPH作用時間相對短、變異性大、與短效/速效成分疊加產(chǎn)生“肩效應(yīng)”等局限性，需要進(jìn)一步改良和提升。臨床還盼望著有既能減少注射次數(shù)，又能同時提供更長效穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素與更快起效的速效胰島素的復(fù)合制劑。

雙胰島素的研發(fā)得益于速效胰島素類似物尤其是基礎(chǔ)胰島素類似物的發(fā)展，1996年起，速效胰島素類似物——賴脯胰島素和門冬胰島素陸續(xù)上市，2000年基礎(chǔ)胰島素類似物——甘精胰島素上市，隨后2004年地特胰島素上市。然而，甘精胰島素或地特胰島素并不能與速效胰島素類似物組成雙胰島素，因兩者混合后互相影響藥效學(xué)作用而無法實(shí)現(xiàn)兩種胰島素相互獨(dú)立的作用。直到穩(wěn)定長效的德谷胰島素出現(xiàn)，其與門冬胰島素組合后仍可獨(dú)立穩(wěn)定存在，并各自發(fā)揮作用互不影響。2013年，德谷門冬雙胰島素首先被EMA獲批上市，成為首個上市的雙胰島素類似物制劑。該制劑有與預(yù)混胰島素制劑根本不同的制劑特點(diǎn)及藥代、藥效特點(diǎn)。

活性成分與性狀特點(diǎn)：

預(yù)混胰島素由單一活性成分組成，即只有一種胰島素的活性成分，可以是重組人胰島素R或速效胰島素類似物（賴脯或門冬胰島素）。以門冬胰島素30為例，30%的門冬胰島素進(jìn)入皮下迅速釋放入血，發(fā)揮速效胰島素作用；70%與精蛋白結(jié)合的門冬胰島素在皮下緩慢解離，實(shí)現(xiàn)長效作用。性狀呈白色或類白色混懸液，注射前需充分混勻。

德谷門冬雙胰島素由兩種胰島素的活性成分：70%德谷胰島素和30%門冬胰島素組成。在制劑中，德谷胰島素呈T3R3構(gòu)象以雙六聚體結(jié)構(gòu)存在，門冬胰島素呈R6構(gòu)象以單六聚體結(jié)構(gòu)存在，兩者各自獨(dú)立；注射至皮下，門冬胰島素迅速解離成單體，而德谷胰島素形成多六聚體長鏈緩慢解離，兩者互不影響。性狀方面，德谷門冬雙胰島素呈無色液體，無渾濁，注射時無需混勻。

藥效學(xué)作用特點(diǎn)：

因預(yù)混胰島素和雙胰島素的成分不同，兩者的藥效學(xué)曲線也存在明顯差異。對1型糖尿病患者進(jìn)行的正常血糖葡萄糖鉗夾試驗(yàn)顯示：相同劑量的德谷門冬雙胰島素較預(yù)混胰島素顯示出更理想的藥效學(xué)特征，德谷門冬雙胰島素可以彌補(bǔ)預(yù)混胰島素不能完全覆蓋24小時血糖控制以及長效與短效成分相互作用產(chǎn)生“肩效應(yīng)” 等不足。

雙胰島素的臨床應(yīng)用場景與循證證據(jù)

最新發(fā)布的2020年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦雙胰島素可以作為2型糖尿病患者胰島素起始治療方案選擇之一，與基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素并列。

新指南對雙胰島素治療方案的認(rèn)可建立在大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上。德谷門冬雙胰島素開展了豐富的RCT研究以驗(yàn)證其在臨床應(yīng)用中的療效和安全性。

總體而言：在口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者中起始德谷門冬雙胰島素治療，以O(shè)nishi和START TWICE DAILY兩項(xiàng)研究為例，無論起始每日注射1次還是2次德谷門冬雙胰島素，都能夠有效兼顧FPG和PPG，顯著降低HbA_1c，同時不增加或顯著降低確證性低血糖和夜間確證性低血糖風(fēng)險。

對于既往已經(jīng)使用胰島素治療但血糖控制不佳的T2DM患者，轉(zhuǎn)為德谷門冬雙胰島素治療：與基礎(chǔ)聯(lián)合1~3次餐時胰島素方案相比，德谷門冬雙胰島素的注射次數(shù)更少，血糖控制相似且低血糖風(fēng)險顯著降低；與每日2次預(yù)混胰島素方案相比，德谷門冬雙胰島素每日2次注射無需預(yù)先混勻，且能有效控制血糖，尤其能更好地控制空腹血糖，并且顯著降低低血糖風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動可查看）

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（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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