今日，博雅輯因宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）已經(jīng)受理其針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的基因編輯療法產(chǎn)品 ET-01 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。博雅輯因是一家以基因組編輯技術(shù)為基礎(chǔ)，針對(duì)多種疾病加速藥物研究并開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法的生物醫(yī)藥企業(yè)。

這是中國(guó)首個(gè)獲受理的基因編輯療法臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

（來(lái)源：CDE 官網(wǎng)）

僅在過(guò)去的一年半中，至少有 11 項(xiàng)基因編輯研發(fā)項(xiàng)目在美國(guó)、歐盟進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中有 6 項(xiàng)基于 CRISPR 基因編輯系統(tǒng)。在地中海貧血癥方面，目前，利用基因編輯療法治療 β 地中海貧血癥已成為熱門研究方向，國(guó)際頭部基因編輯公司 CRISPR Therapeutics 和制藥公司 Vertex、臨床階段公司 Bluebird 等都在開(kāi)展基于基因編輯療法治療 β 地中海貧血癥的臨床試驗(yàn)。

對(duì)于博雅輯因基因編輯療法臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲 CDE 受理，博雅輯因首席執(zhí)行官魏東博士表示，博雅輯因致力于將基因編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化為變革性療法，此舉將為患者提供更優(yōu)的治療選擇，并為一些患者帶來(lái)治愈的可能性。

國(guó)內(nèi)首個(gè)案例，審批部門或更加謹(jǐn)慎

向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，需要在藥學(xué)開(kāi)發(fā)、臨床前開(kāi)發(fā)、臨床方案設(shè)計(jì)等方面都下很大功夫。從監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角度來(lái)講，需要了解整個(gè)科學(xué)和工藝中間的每一個(gè)細(xì)節(jié)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和患者的安全性；需要了解這家企業(yè)對(duì)于相關(guān)的探索和技術(shù)的把握以及對(duì)于各種可能的安全風(fēng)險(xiǎn)的看法。從企業(yè)的角度講，因?yàn)槭窃谧鏊?，用上人體，需要對(duì)患者的安全性、對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量要負(fù)責(zé)。必須要做大量的臨床前實(shí)驗(yàn)，然后才能進(jìn)入到臨床前的細(xì)胞和動(dòng)物模型，觀察到一些安全性的信號(hào)，綜合以上，才能了解如何在臨床上應(yīng)用。

根據(jù) 2020 年發(fā)布的《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，博雅輯因本次申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品屬于 1 類創(chuàng)新型生物制品。根據(jù) 2020 年 1 月發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品審評(píng)中心應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員對(duì)已受理的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)，應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開(kāi)展，并通過(guò)藥品審評(píng)中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請(qǐng)人可以按照提交的方案開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。

但是涉及遺傳物質(zhì)改變或者調(diào)控遺傳物質(zhì)表達(dá)的，比如基因編輯技術(shù)、基因轉(zhuǎn)移技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)等屬于高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，根據(jù) 2019 年 2 月 26 日發(fā)布的《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見(jiàn)稿）》，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞和基因療法的臨床試驗(yàn)審批進(jìn)行了進(jìn)一步規(guī)范，這項(xiàng)新規(guī)創(chuàng)建了一個(gè)分級(jí)的審批系統(tǒng)，按照申請(qǐng)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)高低來(lái)實(shí)行分級(jí)管理。

按照規(guī)定，對(duì)于申請(qǐng)開(kāi)展低風(fēng)險(xiǎn)生物技術(shù)的臨床試驗(yàn)，省級(jí)部門應(yīng)在接到申請(qǐng)后 60 日內(nèi)完成審查，對(duì)于符合條件的，予以批準(zhǔn)；對(duì)于申請(qǐng)開(kāi)展高風(fēng)險(xiǎn)生物技術(shù)的臨床試驗(yàn)，省級(jí)部門在給出初步意見(jiàn)后，需要提交至國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門，60 日內(nèi)完成審查后，會(huì)對(duì)審查通過(guò)的予以登記。

也就是說(shuō)，根據(jù)相關(guān)法規(guī)，博雅輯因的本次申請(qǐng)可能將在 60 天內(nèi)得出結(jié)果。

有業(yè)內(nèi)人士分析，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法，最快是在 60 個(gè)工作日默示許可，但是因?yàn)檫@是國(guó)內(nèi)第一個(gè)，相關(guān)部門都會(huì)比較謹(jǐn)慎，之后看進(jìn)展可能會(huì)需要進(jìn)一步溝通或者補(bǔ)充材料。

用基因編輯治療重型地貧患者

地中海貧血癥是一種由珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成被部分或完全抑制的遺傳性血液病。當(dāng)人體患有貧血癥時(shí)，血紅蛋白會(huì)降低，這會(huì)導(dǎo)致人體許多部位缺氧。根據(jù)嚴(yán)重程度，該病可以分為重型地中海貧血和非輸血依賴型地中海貧血。

在中國(guó)，地中海貧血癥基因攜帶者高達(dá) 3000 萬(wàn)人，中重型地中海貧血病患者達(dá) 30 萬(wàn)人，而且重型地貧患者需要進(jìn)行輸血治療，當(dāng)前，仍存在巨大的未被滿足的醫(yī)療需求。β 地中海貧血癥患者在出生后，病情會(huì)逐漸加重，除了貧血之外，還會(huì)有脾腫大、發(fā)育落后、免疫力低下、器官受損等并發(fā)癥，50% 的重型地貧患者 5 歲之前夭折，如不進(jìn)行有效治療，很少能活過(guò) 20 歲。

輸血依賴型 β 地貧患者，目前標(biāo)準(zhǔn)療法是每 2-5 周輸血 1 次，且定期使用祛鐵劑減輕鐵負(fù)荷，但患者生活質(zhì)量依舊受到影響，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)上還是臨床實(shí)踐上絕大部分病人都難做到終身堅(jiān)持治療，依從性差；同時(shí)長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致的鐵過(guò)載，損害心臟和肝臟功能，導(dǎo)致心衰死亡和生長(zhǎng)發(fā)育障礙。健康人來(lái)源的異基因造血干細(xì)胞移植可能一次性治愈地貧，但是有一定的移植風(fēng)險(xiǎn)和免疫排斥的副作用，而且全相合供體稀少。為了擴(kuò)展供體范圍，非全相合移植成為一種探索試驗(yàn)性療法，但移植失敗風(fēng)險(xiǎn)高，來(lái)自預(yù)處理和免疫排斥的副作用大。

魏東曾在接受生輝專訪（參考閱讀：《專訪博雅輯因丨我們希望做一家優(yōu)秀的基因編輯轉(zhuǎn)化公司，關(guān)鍵是治病救人》）時(shí)解釋了首選 β 地中海貧血作為基因治療攻克重點(diǎn)的原因：

• 在技術(shù)方面，單基因遺傳病的基因治療難度相對(duì)多基因遺傳病而言要更低，因此成為大部分公司的首選?！耙话銇?lái)說(shuō)，在技術(shù)剛開(kāi)始應(yīng)用到疾病治療階段，選擇一種相對(duì)簡(jiǎn)單的疾病進(jìn)行攻克，成功率更大。β 地中海貧血疾病是一種單基因遺傳病，可以通過(guò)改造造血干細(xì)胞來(lái)進(jìn)行治療。從患者體內(nèi)提取造血干細(xì)胞并通過(guò)基因編輯技術(shù)進(jìn)行改造，再將改造后的造血干細(xì)胞輸入人體內(nèi)恢復(fù)血細(xì)胞正常功能。整個(gè)過(guò)程可操作性較大，這也是大多數(shù)基因編輯技術(shù)公司會(huì)先選擇對(duì)單基因遺傳疾病開(kāi)展研究的原因?！?/span>

• 在社會(huì)責(zé)任方面，魏東向生輝說(shuō)道：“β 地中海貧血本身是一種比較典型且患病人數(shù)較多的疾病。全國(guó)地貧基因攜帶者高達(dá) 3000 萬(wàn)，主要集中在南方，如廣東省、廣西省和海南省。不過(guò)，國(guó)家政策協(xié)調(diào)之下，新生兒患者逐漸減少，目前中型和重型的地中海貧血患者約 30 萬(wàn)人。在現(xiàn)有治療方法中，除了輸血和異基因造血干細(xì)胞移植外還沒(méi)有更好的治療方案，而基因編輯療法則是給患者多了一種選擇。”

ET-01 的通用名為“CRISPR/Cas9 基因修飾 BCL11A 紅系增強(qiáng)子的自體 CD34+ 造血干祖細(xì)胞注射液”。這一療法的概念驗(yàn)證是，正常來(lái)說(shuō)，人在出生后 6 個(gè)月，會(huì)由胎兒血紅蛋白為主轉(zhuǎn)為成人血紅蛋白為主。而少數(shù) β 地貧患者因?yàn)楦弑磉_(dá)胎兒血紅蛋白，導(dǎo)致地貧癥狀緩解。因此，通過(guò)基因編輯提高患者體內(nèi)胎兒血紅蛋白的表達(dá)，可以治療大部分 β 地貧患者。

博雅輯因曾于 2019 年 12 月在第 61 屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上發(fā)布了部分?jǐn)?shù)據(jù)，重點(diǎn)介紹了 ET-01 臨床級(jí)規(guī)模化生產(chǎn)，以及支持其后臨床試驗(yàn)的體外和體內(nèi)的臨床前研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)顯示，供者自體的 CD34+ 造血干細(xì)胞的特定 DNA 靶點(diǎn)被高效率和高精準(zhǔn)度地修飾，在體外分化后的紅細(xì)胞中胎兒血紅蛋白水平得到顯著提高，以及在臨床前研究中的安全性。

圖 | 博雅輯因 ASH 會(huì)議數(shù)據(jù)（來(lái)源：博雅輯因官網(wǎng)）

今年內(nèi)，博雅輯因捷報(bào)頻傳。就在 10 月 13 日，博雅輯因宣布完成 4.5 億元的 B 輪融資，這是國(guó)內(nèi)基因編輯療法領(lǐng)域內(nèi)迄今為止最大規(guī)模的單筆融資，主要用于推進(jìn)研發(fā)管線臨床轉(zhuǎn)化并進(jìn)一步擴(kuò)充團(tuán)隊(duì)。

圖丨博雅輯因研發(fā)管線（來(lái)源：公司官網(wǎng)）

據(jù)博雅輯因官網(wǎng)介紹，其四大平臺(tái)的研究項(xiàng)目正在穩(wěn)步推進(jìn)，進(jìn)展最快的是體外療法的針對(duì)重型 β 地中海貧血的 ET-01 項(xiàng)目（也就是本次申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目）和針對(duì)癌癥的異體 CAR-T ET-02 項(xiàng)目。

從研究進(jìn)度上來(lái)看，博雅輯因下一個(gè)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目極有可能是針對(duì)癌癥的異體CAR-T ET-02 項(xiàng)目。值得一提的是，在 2020 年 5 月，博雅輯因與藝妙神州建立了合作關(guān)系，共同研發(fā)用于治療癌癥的異體 CAR-T 療法。此前，魏東曾在采訪中對(duì)媒體表示：“異體T細(xì)胞療法有望實(shí)現(xiàn)'即需即用’（off-the-shelf），以及有效的質(zhì)量控制和更低的成本，在中國(guó)及其他地區(qū)都具有巨大的應(yīng)用潛力?！?/span>

基因療法中外差距明顯減小

在國(guó)內(nèi)，除了博雅輯因之外，紐福斯生物也在從事基因療法的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。紐福斯生物的眼科基因療法 NR082（NFS-01項(xiàng)目）在今年 9 月獲得了美國(guó) FDA 授予的孤兒藥資格，用于治療ND4 突變引起的 Leber’s 遺傳性視神經(jīng)病變（簡(jiǎn)稱 LHON）。

早在 2011 年，紐福斯生物就在中國(guó)啟動(dòng)了試驗(yàn)性 NR082 基因治療臨床試驗(yàn)，基于臨床前研究的積極結(jié)果，李斌教授團(tuán)隊(duì)于 2017 年至 2018 年間在中國(guó)和阿根廷完成了包括 159 名 LHON 患者的國(guó)際性基因治療臨床試驗(yàn)。根據(jù)公開(kāi)資料，在 NFS-01項(xiàng)目中，科學(xué)家們以重組腺相關(guān)病毒作為載體，將正確的人 ND4 基因通過(guò)玻璃體腔注射遞送至患者受損的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，修復(fù)線粒體生物呼吸鏈，使視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞恢復(fù)活力與視功能。

CRISPR/Cas9 的應(yīng)用先鋒卡彭蒂耶所創(chuàng)辦的 CRISPR Therapeutics，目前也在探索輸血依賴性 β 地中海貧血的基因療法。其領(lǐng)先的候選產(chǎn)品 CTX001 是一種實(shí)驗(yàn)性的、自體的、CRISPR 基因編輯的造血干細(xì)胞療法，EDITAS也正在對(duì)患有輸血依賴型β地中海貧血或嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病的患者進(jìn)行 I/II 期臨床申報(bào)。

圖丨EDITAS Therapeutics 創(chuàng)始人張鋒（來(lái)源：STAT）

時(shí)間回溯到 2018 年 4 月，當(dāng)時(shí)，CRISPR Therapeutics 就 CTX001 的 I/II 期臨床試驗(yàn)向 FDA 提交了 IND 申請(qǐng)，但在 5 月遭到了 FDA 的臨床擱置，最終在同年 10 月被批準(zhǔn)，歷時(shí)半年。2019 年 2 月，第一名輸血依賴性 β 地中海貧血患者在德國(guó)的 I/II 期臨床試驗(yàn)中接受了 CTX001 治療，這標(biāo)志著該公司首次在臨床試驗(yàn)中使用 CRISPR/Cas9 療法。2019 年底，這項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)披露了初步的數(shù)據(jù)。在輸血依賴性β地中海貧血這個(gè)適應(yīng)癥上，CTX001 相繼獲得了 FDA 授予的快速通道資格、孤兒藥資格和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，助力這款藥物的進(jìn)一步研究和申請(qǐng)上市。

另一家美國(guó)公司——Sangamo Therapeutics ，也正在針對(duì)地中海貧血開(kāi)發(fā)基因療法，這家公司的步伐比 CRISPR Therapeutics 更快，其產(chǎn)品的 IND 申請(qǐng)?jiān)?2017 年 10 月就已經(jīng)被 FDA 接受，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入 I/II 期臨床研究階段。

從 2018 年 CRISPR Therapeutics 就 CTX001 的 I/II 期臨床試驗(yàn)向 FDA 提交了 IND 申請(qǐng)，到博雅輯因 2020 年提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這中間只相差了兩年時(shí)間。在生物技術(shù)方面的多數(shù)研究方向上，國(guó)內(nèi)外存在數(shù)十年甚至幾十年的差距，而在基因編輯這一新興的技術(shù)上，國(guó)內(nèi)外差距明顯減小。

在被生輝問(wèn)道博雅輯因未來(lái)會(huì)不會(huì)與國(guó)際上的基因編輯公司產(chǎn)生正面“交鋒”時(shí)，魏東曾堅(jiān)定地說(shuō)：“我認(rèn)為不會(huì)是'交鋒’。在我看來(lái)基因編輯一個(gè)新興的領(lǐng)域，更多的是大家一起合作。因?yàn)槲覀兌加幸粋€(gè)共同的目標(biāo)，那就是把基因編輯技術(shù)真正轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，關(guān)鍵是救治病人，這才是最重要的，而不是要爭(zhēng)所謂的'世界第一’。我們始終關(guān)注的是用我們的技術(shù)和產(chǎn)品真正為患者謀福利，希望能治病救人?！?/span>

終點(diǎn)確定是基因治療臨床難題之一

目前，全球范圍內(nèi)有 6 款基因療法已經(jīng)獲得 FDA 或 EMA 批準(zhǔn)，具體信息如下：

圖丨FDA 和 EMA 批準(zhǔn)的基因療法（來(lái)源：生輝根據(jù)公開(kāi)信息整理）

美國(guó) FDA 生物制品審評(píng)與研究中心（CBER）組織和先進(jìn)療法辦公室（OTAT）主任 Wilson Bryan 曾在公開(kāi)會(huì)議中指出，基因治療臨床試驗(yàn)的其中一個(gè)難點(diǎn)在于臨床終點(diǎn)的確定。為了高效開(kāi)發(fā)基因治療產(chǎn)品，他建議公司從事臨床前研究的時(shí)候就開(kāi)始對(duì)終點(diǎn)的探索。

以 Luxturna 為例，這是一款“First-in-class”基因治療產(chǎn)品，也是首款獲 FDA 批準(zhǔn)的、用于矯正基因缺陷的罕見(jiàn)病藥物，適用于與RPE65突變相關(guān)的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良患者的治療。Luxturna 從 IND 申報(bào)到獲批上市用了超過(guò) 10 年時(shí)間，從 2004 年起，也就是在 IND 提交 3 年之前，Spark Therapeutics 即開(kāi)始了終點(diǎn)探索，共進(jìn)行了 10 年，直到 2014 年才正式確定了以運(yùn)動(dòng)測(cè)試（一項(xiàng)特殊的視覺(jué)障礙測(cè)試）作為 III 期臨床終點(diǎn)。

在審批方面，Luxturna 在 2007 年進(jìn)行了 IND 申報(bào)，在 2016 年 4 月 27 日提交了 BLA 滾動(dòng)申請(qǐng)，2017 年 BLA 咨詢委員會(huì)對(duì)這款藥物的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，并在同年 12 月 19 日批準(zhǔn)了這款藥物。

值得一提的是，Luxturna 的 III 期臨床研究只有 31 名受試者參與，而諾華用于治療脊髓性肌肉萎縮癥的基因療法 Zolgensma 的 III 期臨床試驗(yàn)入組受試者為 21 人，I 期和 III 期入組受試者合計(jì)少于 40 人。對(duì)于患者數(shù)量極少的罕見(jiàn)病藥物，F(xiàn)DA 對(duì)于臨床試驗(yàn)的患者樣本數(shù)量會(huì)相應(yīng)地放寬要求。

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