糖，大家都很熟悉，跟每個人都息息相關(guān)。它是甜蜜的來源，是美味的秘籍，是人們活動最主要的燃料，也是人們長胖的罪魁禍?zhǔn)住?/span>在腫瘤中，糖的作用也很復(fù)雜，它既是誘發(fā)腫瘤的疑犯，又是腫瘤生長所必需的能源，它有時能激活抗腫瘤免疫，有時又保護(hù)了腫瘤細(xì)胞。糖這個東西，在古代可是稀缺品，馬可波羅游記中記載中國糖價是半個銀幣能買1.7公斤糖，還感慨十分便宜。但隨著制糖工業(yè)的發(fā)展，現(xiàn)在，糖已經(jīng)是一種廉價調(diào)味品了。而上世紀(jì)80年代可樂等含糖飲料的流行，更是讓全世界的糖攝入量大為提升。與此同時，世界上的肥胖率也開始大增，多少跟糖吃多了有關(guān)。肥胖可是多種癌癥的一個重要危險因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有關(guān)，也觀察到了這些癌癥風(fēng)險與糖攝入量的關(guān)系[1]。除了肥胖造成的癌癥風(fēng)險升高，糖的攝入還可能額外增加結(jié)腸癌的風(fēng)險，尤其廣泛使用的玉米糖漿。2019年，康奈爾醫(yī)學(xué)院的Jihye Yun等就發(fā)現(xiàn)，每天給小鼠喝400μL的25%玉米糖漿，就可以促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的生長，小鼠腸道中的高級別腺瘤數(shù)量明顯增加。這一劑量大概也就相當(dāng)于每天喝一罐可樂，遠(yuǎn)不足以引起肥胖[2]。這是因為，玉米糖漿里接近一半的糖是果糖。這些果糖直接被被腸道里的腺瘤截留利用，還促進(jìn)了腺瘤的糖酵解，為腫瘤提供了極為依賴的脂肪酸從頭合成的原料。癌細(xì)胞跟正常細(xì)胞最大的區(qū)別就是它長得快，還不受控制。長得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人們也根據(jù)癌細(xì)胞這一特性開發(fā)出一種檢查癌癥的特效方法——PET，使用帶標(biāo)記的葡萄糖類似物顯示全身的腫瘤病灶。不過癌細(xì)胞吃糖雖多，卻有點消化不良，被癌細(xì)胞吃掉的糖，大部分都沒有被充分利用，只經(jīng)過簡單的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，這被稱作Warburg效應(yīng)。Warburg效應(yīng)倒不是癌細(xì)胞浪費，它這么做可沒安好心，糖酵解對癌細(xì)胞的生長擴散可是有大大的好處。比如剛才就提到了，糖酵解可以給癌細(xì)胞提供脂肪酸從頭合成的原料。此外，轉(zhuǎn)向糖酵解的代謝方式還會激活癌細(xì)胞的PI3K通路，刺激癌細(xì)胞分裂增殖[3]，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[4]。糖酵解產(chǎn)生的乳酸也能調(diào)節(jié)腫瘤中的巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞，抑制抗腫瘤免疫[5,6]。針對癌細(xì)胞這一代謝變化，約翰霍普金斯大學(xué)的Jonathan D. Powell團(tuán)隊開發(fā)了一個小分子代謝檢查點抑制劑JHU083，它能阻斷腫瘤的谷氨酰胺代謝，讓癌細(xì)胞的Warburg效應(yīng)癱瘓，使腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖含量大幅上升[7]。在小鼠試驗中，JHU083聯(lián)合PD-1抑制劑，讓一種原本對PD-1抑制劑不敏感的結(jié)腸癌完全消退，10只小鼠里有9只存活了80天以上。單獨使用JHU083也能在20天內(nèi)讓腫瘤完全消退，但之后會復(fù)發(fā)。JHU083+PD-1抑制劑使小鼠腫瘤完全消退，存活80天以上
但是，其它一些免疫細(xì)胞吃糖的結(jié)果可能完全相反，比如腫瘤里常常被忽視的中性粒細(xì)胞。洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Etienne Meylan團(tuán)隊就發(fā)現(xiàn)，肺癌里的中性粒細(xì)胞，會表達(dá)更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut1，攝取葡萄糖的能力相比健康肺組織中的中性粒細(xì)胞大為增強[8]。而且，在小鼠中選擇性敲除中性粒細(xì)胞的Glut1，不讓中性粒細(xì)胞吃糖，可以延緩腫瘤的生長，還會讓腫瘤對放療更為敏感。
敲除中性粒細(xì)胞的Glut1使腫瘤對放療更為敏感
也就是說，中性粒細(xì)胞攝取葡萄糖和Treg攝取葡萄糖，對腫瘤的治療產(chǎn)生了截然相反的影響，要想通過阻止葡萄糖攝取來治療腫瘤，還真得對腫瘤微環(huán)境中的各個組分好好的區(qū)分。
[1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk of obesity-related cancers[J]. Public healthnutrition, 2018, 21(9): 1618-1626.[2]. Goncalves M D,Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumorgrowth in mice[J]. Science, 2019, 363(6433): 1345-1349.[3]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.[4]. Dasgupta S,Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptionalcoactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.[5]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.[6]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.[7]. Leone R D, ZhaoL, Englert J M, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programsto overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019, 366(6468): 1013-1021.[8]. Ancey P B,Contat C, Boivin G, et al. Glut1 expression in tumor-associated neutrophilspromotes lung cancer growth and resistance to radiotherapy[J]. Cancer research,2021.
|
