本文轉(zhuǎn)自：梅斯醫(yī)學(xué)，原文鏈接：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=1e5120892914。

促進(jìn)丁酸的益生元是預(yù)防ICI所致結(jié)腸炎的一種很有前途的新方法，甚至有可能通過增加對治療的耐受性和促進(jìn)有益于治療的微生物種類的擴(kuò)大來提高ICI治療的療效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是過去十年癌癥治療中的一個變革性進(jìn)展。然而，ICIS可產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)，可導(dǎo)致發(fā)病率和過早終止治療。最近的研究表明，腸道微生物區(qū)系及其代謝產(chǎn)物影響ICI的療效和毒性。Amy E. Chang在Trens in Cancer發(fā)表綜述，回顧了ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的相關(guān)證據(jù)。尤其是短鏈脂肪酸丁酸鹽，這是一種微生物代謝物，對腸道有保護(hù)作用，討論了飲食益生菌的使用(可由細(xì)菌代謝產(chǎn)生丁酸鹽)如何成為預(yù)防ICI相關(guān)性結(jié)腸炎并改善患者預(yù)后的一種有趣的新研究方法。

 ICIs通過去除抑制性T細(xì)胞信號，使平衡向T細(xì)胞激活傾斜，從而引發(fā)對癌細(xì)胞的破壞。目前臨床上使用的ICIS通過阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4、程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD)-1或其配體(PD-L1)來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在某些情況下，ICIS可以在預(yù)后不佳的患者中產(chǎn)生戲劇性和持續(xù)性的抗腫瘤反應(yīng)，使這些藥物成為腫瘤學(xué)的一個令人興奮的進(jìn)步。

ICIs現(xiàn)在被廣泛用于多種癌癥的治療，包括黑色素瘤和肺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌和頭頸癌。美國符合FDA批準(zhǔn)的ICI治療適應(yīng)癥之一的患者的估計(jì)百分比從2011年的1.5%增加到2018年的43.6%。更多的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，ICIS的應(yīng)用有望進(jìn)一步擴(kuò)大。

盡管ICI治療在改善許多癌癥類型的無進(jìn)展存活率和總存活率方面取得了可喜的結(jié)果，但仍然存在挑戰(zhàn)，包括相對較低的總體應(yīng)答率和免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(IrAEs)。缺血性腦損傷(IrAEs)是ICI治療后自身免疫導(dǎo)致的器官損傷，降低了T細(xì)胞的抑制性信號。IrAEs可累及任何器官，但最常見的是引起皮膚(如皮疹)、胃腸道(如腹瀉、肝炎和結(jié)腸炎)和內(nèi)分泌系統(tǒng)(如甲狀腺功能減退)的癥狀。ICI的頻率和主要的irAEs隨ICI類型的不同而不同。例如，抗CLTA-4治療有更高的腹瀉發(fā)生率(單獨(dú)使用抗CTLA-4的比例為31.8%，單獨(dú)使用抗PD-1的比例為10.5%)，而使用抗PD-1的患者有更高的肺炎發(fā)病率(單獨(dú)使用抗PD-1的比例為2.6%，單獨(dú)使用抗CTLA-4的比例為0.3%)。雙重ICI治療(最常見的是抗CTLA-4和抗PD-1的組合，例如ipilimumab和nivolumab)比任何單藥ICI治療更容易出現(xiàn)irAEs。一項(xiàng)對73項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，雙ICI治療的腹瀉(30-43%)和結(jié)腸炎(12-14%)的發(fā)病率很高。

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物區(qū)系對于ICI治療的有效抗腫瘤反應(yīng)是必不可少的，并且腸道微生物區(qū)系可能影響irAEs的發(fā)展。因此，腸道微生物群是改善ICI療效和減輕irAEs的潛在靶點(diǎn)。微生物群的復(fù)雜性和充分闡明微生物群影響ICI療效和毒性的機(jī)制是一個持續(xù)不斷的挑戰(zhàn)。

腸道微生物群產(chǎn)生數(shù)百種代謝物。短鏈脂肪酸(SCFA)丁酸鹽是由腸道微生物產(chǎn)生的，據(jù)報(bào)道具有抗炎特性。丁酸為基礎(chǔ)的治療在其他腸道炎癥性疾病中顯示出良好的療效。該文章回顧了ICIs，irAEs，微生物-代謝物軸(重點(diǎn)是丁酸)，并討論了丁酸增加益生菌作為預(yù)防ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的簡單干預(yù)措施的潛力。

腸道微生物與ICI效率和毒性的關(guān)系

來自臨床前模型和臨床觀察的腸道微生物群與ICI療效和毒性數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系表明，微生物區(qū)系在抗腫瘤反應(yīng)和調(diào)節(jié)irAEs的發(fā)展中都是重要的。就ICI療效而言，在無菌小鼠中，抗CTLA-4抗體治療的抗腫瘤作用被消除，而在臨床前小鼠模型中，使用抗生素?cái)_亂腸道微生物群降低了ICI療效。引入益生菌，如雙歧桿菌和類桿菌，在小鼠實(shí)驗(yàn)中恢復(fù)了抗PD-L1和CTLA-4抗體療法的治療效果。另一種改變微生物群的方法，糞便微生物區(qū)系移植(FMT)，一項(xiàng)研究中顯示在10名黑色素瘤患者中有3名有望增強(qiáng)抗PD-1的治療反應(yīng)，這些患者的疾病在先前的ICI治療中取得了進(jìn)展。

然而，F(xiàn)MT有重要的局限性，包括影響是供者特有的，以及造成這種影響的移植微生物群的屬性尚不清楚，這可能會限制該方法的重復(fù)性和可擴(kuò)展性。腸道微生物群和ICI效應(yīng)之間聯(lián)系的更多證據(jù)來自多項(xiàng)回顧性臨床研究，這些研究發(fā)現(xiàn)抗生素的使用是ICI反應(yīng)差和總體存活率較差的預(yù)測因子。

在小鼠模型和人類研究中，腸道微生物群也可以影響irAEs的發(fā)展。腸道微生物群改變與ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎之間的聯(lián)系并不令人驚訝，因?yàn)槲⑸锶菏д{(diào)在其他情況下也與結(jié)腸炎有關(guān)，包括炎癥性腸病(IBD)和移植物抗宿主病(GVHD)。

腸道微生物代謝物作為ICI治療效果和毒性的潛在調(diào)節(jié)劑

腸道微生物群調(diào)節(jié)接受ICIS患者的宿主免疫系統(tǒng)的具體機(jī)制尚未完全闡明。不同的報(bào)告表明多種不同種類的細(xì)菌與ICI效應(yīng)相關(guān)。對于ICI相關(guān)性結(jié)腸炎，不同的研究同樣涉及不同的細(xì)菌種群。雖然這些差異的基礎(chǔ)尚未解決，但一個吸引人的假設(shè)是，這代表著功能冗余，在這種情況下，多個細(xì)菌物種可以執(zhí)行相同的特定功能，從而增強(qiáng)ICI療法的療效或降低對irAEs的易感性。微生物群可能影響ICI療效或irAEs發(fā)生的一個潛在機(jī)制是通過微生物產(chǎn)生的代謝物?；谶@一概念，共同代謝物的產(chǎn)生可能是不同種類的細(xì)菌產(chǎn)生相同表型的原因，例如在ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中改變腸道炎癥水平。

丁酸鹽是一種抗炎代謝產(chǎn)物，可治療ICI-結(jié)腸炎

腸道微生物產(chǎn)生的多種代謝產(chǎn)物可以影響宿主細(xì)胞的功能。丁酸鹽是抗炎性能最好的SCFA，可能是胃腸道炎癥和潛在的ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的關(guān)鍵影響因素。丁酸鹽可以減輕腸道炎癥的多種機(jī)制已經(jīng)建立。一個可能的機(jī)制是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ，它是氧化呼吸的重要調(diào)節(jié)因子和促炎NF-κB信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子，從而減輕局部腸上皮炎癥。與抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生一致，丁酸鹽可以降低血漿和結(jié)腸粘膜中的IL-17，并以依賴于G蛋白偶聯(lián)受體Gpr109a的方式誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10。丁酸鹽抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的能力也可能通過促進(jìn)結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化來預(yù)防結(jié)腸炎。除了對免疫系統(tǒng)的影響外，丁酸鹽還可以直接支持上皮細(xì)胞對炎性損傷的抵抗力，作為結(jié)腸細(xì)胞的基本能源，通過刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)上皮屏障功能，以及有利地調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮中促凋亡和抗凋亡基因的表達(dá)。微生物產(chǎn)生的丁酸鹽的丟失可能是ICI結(jié)腸炎的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)從元基因組測序中獲得的更多的丁酸生產(chǎn)途徑與irAE率的降低和ICI反應(yīng)的改善顯著相關(guān)，支持丁酸作為微生物操縱優(yōu)化ICI治療的潛在靶點(diǎn)。

抗性淀粉（益生菌）對丁酸的代謝及其對結(jié)腸的已知影響

(A)由于對宿主淀粉酶的抵抗，抗性淀粉被輸送到結(jié)腸，而沒有在近端腸道中被消化。它被1°降解物分解成中間代謝物，再由2°發(fā)酵罐在結(jié)腸中發(fā)酵成小分子代謝物。 (B)丁酸鹽在腸道的多重抗炎作用?？s寫：AMPK，AMP激活的蛋白激酶；IL，白介素；HDAC，組蛋白去乙?；?；PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體。

丁酸鹽作為一種治療方法：來自其他腸道炎癥性疾病的啟示

ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎是一個異質(zhì)且不完全了解的疾病過程，具有IBD和GVHD的共同特征。例如，持續(xù)性≥-2級腹瀉的腦梗死患者的腸道活檢顯示出IBD和腸道移植物抗宿主病的組織學(xué)特征?？紤]到抑制性T細(xì)胞信號的廣泛去除可能會造成一個失調(diào)的炎癥環(huán)境，重述GVHD和IBD的組成部分，這些混合的組織學(xué)特征是可以預(yù)料的。一些研究已經(jīng)檢驗(yàn)了丁酸鹽作為一種治療炎癥性腸病的方法。丁酸鹽還在臨床前小鼠模型中保護(hù)了腸道完整性并減輕了移植物抗宿主病。丁酸鹽灌腸也有利于放射性直腸炎的治療。

益生元：一種簡單而有效的微生物組操作方法

有多種可用策略來調(diào)節(jié)微生物區(qū)系及其副產(chǎn)品。FMT是最不精確的干預(yù)措施，整個細(xì)菌群落從捐贈者移植到接受者。在一個小病例系列中，F(xiàn)MT成功地解決了難治性ICI結(jié)腸炎。FMT可以在不鑒定特定微生物或副產(chǎn)物的情況下進(jìn)行，但在不了解驅(qū)動表型的生物學(xué)因素的情況下，確定理想的供體是具有挑戰(zhàn)性的。此外，盡管FMT一般耐受性良好，但它們存在轉(zhuǎn)移耐多藥病原體的風(fēng)險，并可能導(dǎo)致腸道微生物群的持久變化，帶來不確定的長期臨床后果。

第二種方法是管理益生菌，這是一種定義為特定有益菌株的合成群落。然而，在腸道生態(tài)系統(tǒng)中成功地運(yùn)送和維持這些物種可能是具有挑戰(zhàn)性的。此外，可能會發(fā)生意想不到的負(fù)面影響，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，在ICI之前服用益生菌的患者具有較低的微生物區(qū)系α多樣性，這一發(fā)現(xiàn)與微生物群健康狀況下降和對ICI的反應(yīng)減弱廣泛相關(guān)。

如果目標(biāo)是增加特定的微生物代謝物，另一種方法是直接給予代謝物，就像IBD患者的丁酸鹽灌腸或口服丁酸鹽補(bǔ)充劑一樣。這些方法有很大的局限性，包括由于上消化道的吸收，丁酸鹽不完全暴露于整個帶有灌腸的胃腸道，以及需要頻繁給藥，缺乏可靠的處方來將口服丁酸鹽輸送到人類的遠(yuǎn)端結(jié)腸。

規(guī)避上述許多挑戰(zhàn)的另一種方法是使用益生素，這是一種營養(yǎng)或食物，可以選擇性地誘導(dǎo)特定微生物的生長和活動，然后產(chǎn)生所需的代謝物。這種方法有多種優(yōu)點(diǎn)，包括易于給藥，良好的安全性，低成本，以及通過誘導(dǎo)駐留的微生物群產(chǎn)生丁酸鹽來實(shí)現(xiàn)更均勻、更持久的丁酸鹽水平的潛力。在一項(xiàng)針對IBD患者的小型對照先導(dǎo)研究中，使用燕麥麩作為膳食益生素可以增加糞便丁酸鹽，并導(dǎo)致癥狀控制與對照組相比有所改善，沒有明顯的不良反應(yīng)，這表明基于益生菌的丁酸調(diào)節(jié)可能能夠減少結(jié)腸炎癥[16]。一種已被研究用于微生物組操作的益生元是抗性淀粉(RS)，這是一種能抵抗宿主淀粉酶消化的膳食淀粉分子。RS被雙歧桿菌和瘤胃球菌等初級淀粉降解菌分解成單/低聚糖。這些初級淀粉降解菌產(chǎn)生的分解產(chǎn)物作為二級發(fā)酵菌(如Firmicutts和Bacteroidetes)的營養(yǎng)物質(zhì)，這些二級發(fā)酵菌產(chǎn)生單鏈脂肪酸(SCFA)，包括丁酸鹽。反過來，這些單鏈脂肪酸為結(jié)腸上皮提供能量，并通過多種機(jī)制影響宿主生理。63名健康志愿者飲食中服用RS耐受性良好，糞便丁酸鹽水平增加[62，63]。在沒有控制受試者總體飲食的情況下，在研究人群中也觀察到了這種效果，這表明這種方法可能是可行的，可以廣泛應(yīng)用。這些數(shù)據(jù)增加了RS可能是一種簡單、安全和實(shí)用的方法來增加結(jié)腸中的丁酸水平，從而減輕ICI引起的結(jié)腸炎和腹瀉。

丁酸益生菌預(yù)防ICI結(jié)腸炎：額外考慮

雖然丁酸鹽在腸道中的抗炎功能是眾所周知的，但其效果可能與疾病背景有關(guān)。在嚴(yán)重受損的上皮中，丁酸鹽抑制結(jié)腸干細(xì)胞形成完整的上皮單層，這增加了丁酸鹽可以阻止嚴(yán)重ICI結(jié)腸炎患者受損腸上皮愈合的可能性。因此，當(dāng)測試乳酸菌益生素干預(yù)預(yù)防時，如果出現(xiàn)嚴(yán)重的ICI結(jié)腸炎，停止使用益生菌是很重要的。在某些情況下，腸道中產(chǎn)生的丁酸可能會進(jìn)入血液循環(huán)，對全身產(chǎn)生影響。對接受ICI治療的患者進(jìn)行乳酸型益生菌干預(yù)試驗(yàn)時，評估微生物區(qū)系增加丁酸產(chǎn)量的局部(腸道)和全身影響將是重要的。

微生物群是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中微生物之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)是決定腸道微生物群最終代謝產(chǎn)出的重要因素。因此，使用酪基益生元的全部效果可能很難預(yù)測，而且在不同個體之間也不盡相同。

ICIs已經(jīng)改變了癌癥治療，但irAEs仍然是一個挑戰(zhàn)。腸道菌群似乎不僅影響ICI治療的療效，而且影響腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)展，這兩種疾病是重要的、經(jīng)常限制治療的irAEs。丁酸鹽在結(jié)腸中有抗炎作用，因此可能對ICI引起的結(jié)腸炎/腹瀉有保護(hù)作用。使用促進(jìn)丁酸的益生元是預(yù)防ICI所致結(jié)腸炎的一種很有前途的新方法，甚至有可能通過增加對治療的耐受性和促進(jìn)有益于治療的微生物種類的擴(kuò)大來提高ICI治療的療效。

在臨床試驗(yàn)的背景下，有許多關(guān)于實(shí)施這種益生菌方法預(yù)防ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的懸而未決的問題和考慮(參見突出問題)。這些因素包括微生物群改變的最佳制劑的選擇、時間、劑量、持久性，以及患者的飲食習(xí)慣和本地腸道微生物區(qū)系群的影響。這種干預(yù)可能使免疫穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)向耐受性，或增加血漿丁酸水平，這表明還需要仔細(xì)評估對ICI治療效果的影響。此外，用益生菌劑操縱腸道微生物群可能會導(dǎo)致微生物群的額外變化，而不僅僅是增加丁酸鹽的產(chǎn)量。因此，在精心設(shè)計(jì)的前瞻性臨床試驗(yàn)中，全面評估腸道微生物群、局部和全身效應(yīng)的變化及其臨床意義將是至關(guān)重要的。