煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是氧化還原反應(yīng)的重要輔酶，是能量代謝的核心。NAD+也是非氧化還原NAD+依賴酶的重要輔助因子，包括去乙?；负途?ADP-核糖)聚合酶(PARPs)。在酵母提取物中，NAD+最初被確定為調(diào)節(jié)代謝率的作用，后來作為氧化還原反應(yīng)的主要?dú)浠锸荏w。NAD+能夠接受氫化物離子，形成還原性NADH，這種能力對所有生命形式的代謝反應(yīng)至關(guān)重要，并能夠調(diào)節(jié)脫氫酶的活性，參與多種分解代謝途徑，包括糖酵解、谷氨酰胺解和脂肪酸氧化。在這些反應(yīng)中接受的電子然后捐獻(xiàn)給電子傳遞鏈，在真核生物中形成ATP。NAD+也可以被磷酸化形成NADP+，NADP+也作為氫化物的受體形成NADPH，并被用于防止氧化應(yīng)激和需要還原力的合成代謝途徑，如脂肪酸合成。

除了能量代謝，NAD+還被數(shù)百種酶用作輔助因子或底物，因此在細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中具有多種作用，其中許多作用仍在研究中。近一個(gè)世紀(jì)前，NAD+水平與健康之間就建立了聯(lián)系。1937年，Conrad Elvehjem發(fā)現(xiàn)糙皮病(以皮炎、腹瀉和癡呆為特征)是由飲食缺乏煙酸引起的，導(dǎo)致NAD+和NADP+水平較低。最近，低NAD+水平與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括代謝和神經(jīng)退行性疾病，而低NAD+水平現(xiàn)在被認(rèn)為與嚙齒動(dòng)物和人類的衰老有關(guān)。因此，研究NAD+代謝如何影響疾病的起源特別是與衰老相關(guān)的疾病，引起了人們的興趣。在這方面，用NAD+前體煙酰胺核苷(NR)和煙酰胺單核核苷酸(NMN)恢復(fù)NAD+水平已經(jīng)成為治療衰老相關(guān)疾病的一種重要方法，至少在嚙齒動(dòng)物模型中似乎具有有益的作用。

在本文中，作者將重點(diǎn)介紹過去5年在NAD+領(lǐng)域的工作。這些研究主要涉及NAD+前體和最終NAD+水平在衰老和疾病狀態(tài)下影響生理和健康壽命的分子機(jī)制。首先，作者回顧了在衰老過程中主要NAD+生物合成和降解途徑是如何被調(diào)節(jié)的。其次，作者討論了低NAD+水平對衰老相關(guān)疾病的重要分子過程的可能后果，包括DNA修復(fù)、表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞代謝和氧化還原平衡的調(diào)節(jié)。第三，作者描述了衰老過程中NAD+依賴的機(jī)制，包括代謝紊亂、免疫系統(tǒng)解除管制、細(xì)胞衰老和神經(jīng)退行性變。最后，作者回顧了最近大量高質(zhì)量的臨床前研究，這些研究探討了恢復(fù)NAD+水平治療衰老相關(guān)疾病的方法。這些研究包括大量使用NAD+前體以及促進(jìn)NAD+生物合成的小分子藥物的研究，然后作者討論了這些不同的策略和這些研究的結(jié)果，概述了基于NAD+水平調(diào)節(jié)的治療在促進(jìn)人類健康壽命和壽命方面的應(yīng)用前景。

Fig1 NAD +代謝

Fig2 三大類NAD+消耗酶

Fig3 老中的NAD+代謝

Fig4 恢復(fù)NAD+水平的治療方法及其對健康的影響

在首次發(fā)現(xiàn)NAD+近90年后，NAD+正作為衰老領(lǐng)域的中心代謝物出現(xiàn)，而NAD+水平下降正成為一些年齡相關(guān)疾病的既定特征。NAD+領(lǐng)域發(fā)展迅速，已成為生物醫(yī)學(xué)研究中令人興奮的主要研究領(lǐng)域之一。在過去的5年里取得了很多進(jìn)展，包括令人興奮的工具和技術(shù)的發(fā)展，以進(jìn)一步推進(jìn)人們對NAD+水平如何影響或被復(fù)雜信號(hào)通路、代謝和細(xì)胞通路所影響的理解。此外，隨著穩(wěn)定同位素示蹤和NAD+生物傳感器的使用，人們對NAD+水平如何在細(xì)胞水平和系統(tǒng)水平上調(diào)節(jié)的理解也有了重大進(jìn)展和完善。

人們現(xiàn)在對導(dǎo)致NAD+水平隨年齡下降的機(jī)制以及NAD+消耗酶(如CD38和SARM1)以及PARPs在這一過程中的新作用有了更深入的了解。此外，目前已知NAD+水平的下降會(huì)影響多種年齡依賴性細(xì)胞過程，包括DNA修復(fù)、氧化應(yīng)激和免疫細(xì)胞功能。此外，最近的臨床前試驗(yàn)已經(jīng)證明，使用不同的動(dòng)物模型，NAD+耗竭是年齡相關(guān)疾病的一個(gè)關(guān)鍵途徑，包括神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和類早衰疾病。然而，目前仍不清楚是哪些細(xì)胞和酶導(dǎo)致了特定疾病中NAD+水平的下降。此外，哪些靶點(diǎn)或途徑能夠有效、安全地恢復(fù)NAD+的動(dòng)態(tài)平衡，目前仍在研究中。好消息是，不同的增強(qiáng)NAD+的策略已被證明能夠有效地延長健康壽命和壽命。因此，使用NAD+前體，如NMN和NR，以及促進(jìn)NAD+生物合成或抑制NAD+降解的小分子，為治療衰老相關(guān)疾病和延長人類健康壽命提供了一種令人興奮的治療方法。

因?yàn)槔夏耆丝谡谘杆僭黾?，而與老年有關(guān)的疾病預(yù)計(jì)將在未來幾十年造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，NAD+促進(jìn)療法對人類的可用性仍然是有待回答的關(guān)鍵問題。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，以評(píng)估NAD+增強(qiáng)治療的安全性和有效性，重要的是，短期NR/NMN給藥的早期試驗(yàn)已證明其安全，并可提高健康受試者的NAD+水平。然而，盡管初步結(jié)果很有希望，但長期補(bǔ)充NAD+前體是否有任何副作用仍不清楚。此外，為了加深人們對NAD+促進(jìn)治療的潛力的理解，還需要回答許多其他問題:NMN和NR是否存在任何組織/疾病特異性?

不同疾病所需要的NAD+前體的治療劑量是多少?希望即將到來的臨床試驗(yàn)結(jié)果將為人們尚未解決的問題提供一些線索，并為未來破譯人類衰老過程中NAD+的作用奠定基礎(chǔ)。