Nature重磅綜述 | 機(jī)體衰老與NAD 之間不得不說(shuō)的故事

梅子熟了00 2021-01-27

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翻譯 By 劉黎嘯、尹劍、藺舫民、李明恒、孫國(guó)強(qiáng)

“青春須早為，豈能長(zhǎng)少年”，忙碌奔跑只為達(dá)理想彼岸，為此，每一個(gè)細(xì)胞都在拼命奮戰(zhàn)。小身體，大世界，在我們的身體中有這樣一種物質(zhì)，它存在于所有活細(xì)胞中，是生存和健康的發(fā)動(dòng)機(jī)，也是維持人體年輕態(tài)的明星物質(zhì)，它就是人體中的一種重要輔酶——煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）。多年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)了NAD⁺作為“發(fā)動(dòng)機(jī)”的重要性，但再好的發(fā)動(dòng)機(jī)也會(huì)有能源枯竭的一天，進(jìn)而影響到與其相連的一系列配件，最終會(huì)影響整個(gè)工廠的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，即人體發(fā)生的衰老過(guò)程。那么，NAD⁺究竟為何有這樣的能力，又如何保持細(xì)胞活力而影響人體的衰老進(jìn)程呢？巴克老齡化研究所（Buck Institute for Research on Aging）所長(zhǎng)Eric Verdin教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)于2020年12月22日在Nature Reviews Molecular Cell Biology上發(fā)表的綜述文章“NAD⁺ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”為我們總結(jié)了當(dāng)前已知的“真相”，解析了NAD⁺和衰老及衰老相關(guān)疾病間千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，并為相關(guān)研究道路樹立了指示牌，提示著前方的困難和方向。

通訊作者：Eric Verdin （圖源網(wǎng)絡(luò)）

摘要

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)作為氧化還原反應(yīng)的輔酶，是能量代謝的中心分子。對(duì)于Sirtuins、CD38和多聚ADP-核糖聚合酶等非氧化還原的NAD⁺依賴酶來(lái)說(shuō)，NAD⁺也是一個(gè)必要的輔助因子。NAD⁺可以直接或間接影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能，包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞衰老和免疫細(xì)胞功能。這些細(xì)胞過(guò)程及其發(fā)揮的功能對(duì)于維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康衰老至關(guān)重要。值得注意的是，在包括嚙齒動(dòng)物和人類在內(nèi)的多種模式生物中，衰老伴隨著組織和細(xì)胞NAD⁺水平的逐漸下降，NAD⁺水平的下降與許多衰老相關(guān)疾病存在因果關(guān)系，包括認(rèn)知能力下降、癌癥、代謝性疾病、肌少癥和虛弱。許多與衰老相關(guān)的疾病可以通過(guò)恢復(fù)NAD⁺水平來(lái)減緩甚至逆轉(zhuǎn)。因此，靶向NAD⁺代謝已成為一種潛在的改善衰老相關(guān)疾病、延長(zhǎng)人類健康壽命和最大壽命的治療方法。然而，NAD⁺如何影響人類健康和衰老尚需更多研究，包括更加深入地探究調(diào)節(jié)NAD⁺水平的分子機(jī)制，探究在衰老過(guò)程中有效恢復(fù)NAD+水平的方法及安全性，補(bǔ)充NAD+對(duì)衰老人群的有益影響等關(guān)鍵內(nèi)容。

正文

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)是氧化還原反應(yīng)的重要輔酶，也是能量代謝的中心。對(duì)于去乙?；福⊿irtuins）和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)等非氧化還原的NAD⁺依賴酶，NAD⁺也是必不可少的輔助因子。

NAD⁺最初被發(fā)現(xiàn)是因其在酵母提取物中起到調(diào)節(jié)代謝速率的作用，后來(lái)又被證明是氧化還原反應(yīng)中主要的氫化物受體。NAD⁺接受氫化物離子并形成還原態(tài)NADH的能力對(duì)于所有生命形式的代謝反應(yīng)是至關(guān)重要的，并調(diào)節(jié)參與多種分解代謝途徑的脫氫酶的活性，包括糖酵解、谷氨酰胺酵解和脂肪酸氧化。在真核生物中，這些反應(yīng)中所接受的電子隨后被傳遞至電子傳遞鏈，以形成ATP。NAD⁺也可以被磷酸化形成NADP⁺，而NADP⁺也可以作為氫化物受體形成NADPH，參與抗氧化應(yīng)激和需要還原劑的合成代謝途徑，如脂肪酸合成。

除了能量代謝，NAD⁺還是數(shù)百種酶的輔助因子或底物，因此在調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程和細(xì)胞功能方面具有多種作用，其中許多功能仍在研究中。NAD⁺水平與健康之間的聯(lián)系幾乎在一個(gè)世紀(jì)前就已建立。1937年，Conrad Elvehjem發(fā)現(xiàn)糙皮?。ㄒ云ぱ住⒏篂a和癡呆為特征）是由飲食中缺乏煙酸引起的，導(dǎo)致低NAD⁺和NADP⁺水平。最近，人們發(fā)現(xiàn)低NAD⁺水平與多種疾病狀態(tài)相關(guān)，包括代謝和神經(jīng)退行性疾病，以及較低的NAD⁺水平與嚙齒動(dòng)物和人類的衰老相關(guān)。因此，人們對(duì)NAD⁺代謝如何影響疾病的起源，特別是與衰老相關(guān)的疾病有了新的興趣。在這方面，用NAD⁺前體煙酰胺核苷（NR）和煙酰胺單核苷酸（NMN）恢復(fù)NAD⁺水平已成為一種重要的治療衰老相關(guān)性疾病的方法，而且已經(jīng)有證據(jù)表明在嚙齒動(dòng)物模型中能夠產(chǎn)生有益的效果。

在這篇綜述中，作者著重介紹了過(guò)去5年中NAD⁺領(lǐng)域的研究工作，尤其是NAD⁺前體和最終NAD⁺水平在衰老和疾病狀態(tài)下影響生理和壽命的分子機(jī)制。由于這些機(jī)制是復(fù)雜的且受多因素調(diào)控，因此作者分為多個(gè)部分進(jìn)行介紹。首先作者回顧了在衰老過(guò)程中調(diào)節(jié)NAD⁺合成和降解通路等方面的主要新發(fā)現(xiàn)。其次，作者討論了低水平NAD⁺對(duì)衰老相關(guān)疾病重要分子過(guò)程的可能影響，包括DNA修復(fù)、表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)的調(diào)控、細(xì)胞代謝和氧化還原平衡的調(diào)節(jié)。接著，作者描述了衰老中的NAD⁺依賴機(jī)制，包括代謝紊亂、免疫系統(tǒng)失調(diào)、細(xì)胞衰老和神經(jīng)退行性變。最后，作者回顧了大量近期高質(zhì)量的臨床前研究，這些研究探討了如何恢復(fù)NAD⁺水平來(lái)治療老年相關(guān)疾病，包括大量使用NAD⁺前體的研究，以及促進(jìn)NAD⁺生物合成的小分子藥物。在文章結(jié)尾，作者介紹了這些不同的策略和這些研究的結(jié)果，以概述基于調(diào)節(jié)NAD⁺水平延長(zhǎng)人類健康壽命和壽命的治療前景。

（一）細(xì)胞NAD⁺代謝

NAD⁺的亞細(xì)胞定位高度集中在胞漿、線粒體和細(xì)胞核。這些部位的NAD⁺是被獨(dú)立調(diào)控的，與此一致的是，NAD⁺生物合成或降解所涉及的酶也分布在不同的位點(diǎn)。NAD⁺是多種代謝途徑和細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵代謝物和輔酶。首先，NAD⁺的還原需要維持能量平衡和細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。NAD⁺也被兩種消耗NAD⁺的酶不斷地逆轉(zhuǎn)：NAD⁺糖水解酶，也被稱為NADases (CD38、CD157和SARM1)，和去乙?；讣易宓腟irtuins 和 PARPs，均具有多種重要的細(xì)胞功能。它們利用NAD⁺作為底物或輔助因子，并產(chǎn)生副產(chǎn)物煙酰胺(NAM)（圖1）。

圖1 | NAD⁺代謝。 a | 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)生物合成途徑。NAD⁺水平由3個(gè)獨(dú)立的生物合成途徑維持。犬尿酸途徑(或從頭合成途徑)利用食物中的氨基酸色氨酸產(chǎn)生NAD⁺。色氨酸通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A5和SLC36A4進(jìn)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)，色氨酸被限速酶吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)或限速酶色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)轉(zhuǎn)化為N-甲?；遴堰?。N-甲酰基犬尿素轉(zhuǎn)化為l-犬尿素，再經(jīng)犬尿素 3-單加氧酶(KMO)轉(zhuǎn)化為3-羥基犬尿素 (3-HK)，再經(jīng)色氨酸2，3-雙加氧酶(KYNU)轉(zhuǎn)化為3-羥基氨基苯甲酸(3-HAA)。利用3-羥基苯甲酸加氧酶(3HAO)合成α-氨基-β-羧酸ε-半醛(ACMS)。該化合物可自發(fā)縮合重組為喹啉酸，喹啉酸經(jīng)喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(QPRT)轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸(NAMN)，并與Preiss-Handler通路匯合。Preiss-Handler通路使用飲食煙酸(NA)，NA通過(guò)SLC5A8或SLC22A13轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，通過(guò)煙酸轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶 (NAPRT)生成NAMN，NAMN然后通過(guò)煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶(NMNAT1 NMNAT2和NMNAT3)轉(zhuǎn)換成煙酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)。這一過(guò)程是通過(guò)NAD⁺合成酶(NADS)將NAAD轉(zhuǎn)化為NAD⁺完成的。NAD⁺回收途徑回收作為NAD⁺消耗酶(乙酰化酶，聚(ADP -核糖)聚合酶(PARPs)，NAD⁺糖水解酶和環(huán)ADP -核糖合成酶CD38， CD157和SARM1)酶活性副產(chǎn)物的煙酰胺(NAM)。首先，細(xì)胞內(nèi)的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(iNAMPT)將NAM循環(huán)為煙酰胺單核苷酸(NMN)，NMN再通過(guò)不同的NMNATs轉(zhuǎn)化為NAD⁺。NAM可被煙酰胺N -甲基轉(zhuǎn)移酶(NNMT)選擇性甲基化，并通過(guò)尿液分泌。在細(xì)胞外空間，NAM是胞外酶CD38和CD157的副產(chǎn)物，可以通過(guò)胞外NAMPT (eNAMPT)轉(zhuǎn)化為NMN。然后NMN被CD73去磷酸化成為煙酰胺核苷(NR)，NR通過(guò)一個(gè)未知的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。NMN可以通過(guò)NMN特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體(小腸中SLC12A8)導(dǎo)入細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)，NR通過(guò)煙酰胺核苷激酶1和2 (NRK1和NRK2)形成NMN。然后NMN被NMNAT1，NMNAT2和NMNAT3轉(zhuǎn)換成NAD⁺。b | 不同亞細(xì)胞室的NAD⁺代謝。NAD⁺穩(wěn)態(tài)是不同亞細(xì)胞間室合成、消耗和再生的平衡，受亞細(xì)胞特異性NAD⁺消耗酶、亞細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和氧化還原反應(yīng)的調(diào)控。NAD⁺前體通過(guò)三種生物合成途徑進(jìn)入細(xì)胞(a部分)。在細(xì)胞質(zhì)中，NAM通過(guò)細(xì)胞內(nèi)NAMPT (iNAMPT)轉(zhuǎn)化為NMN。然后NMN被NMNAT2轉(zhuǎn)化為NAD⁺，NMNAT2是該酶的胞質(zhì)特異性亞型。NAD⁺在糖酵解過(guò)程中被利用，產(chǎn)生NADH， NADH通過(guò)蘋果酸/天冬氨酸穿梭和甘油醛3-磷酸穿梭轉(zhuǎn)移到線粒體基質(zhì)。通過(guò)蘋果酸/天冬氨酸穿梭進(jìn)入的線粒體NADH被電子傳遞鏈(ETC)中的絡(luò)合物I氧化，而從甘油醛3-磷酸穿梭中生成的還原黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)被絡(luò)合物II氧化。最近，人們發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物NAD⁺線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC25A51，并證實(shí)它與細(xì)胞器中完整的NAD⁺攝取有關(guān)。線粒體中NAD⁺的回收途徑尚未完全解決，但已經(jīng)提出了一種特異的NMNAT亞型(NMNAT3)的作用。在線粒體中，NAD⁺被依賴NAD⁺的線粒體SIRT3-SIRT5消耗，產(chǎn)生NAM。目前還不清楚在線粒體內(nèi)NAM是否能被轉(zhuǎn)化回NMN或轉(zhuǎn)化為NAD⁺，其他前體是否能通過(guò)線粒體膜運(yùn)輸來(lái)促進(jìn)NAD⁺的合成。核NAD⁺池可能通過(guò)核孔擴(kuò)散與胞質(zhì)NAD⁺池相平衡；然而，完整的動(dòng)態(tài)在很大程度上仍未被探索。一種核特異性NMNAT亞型(NMNAT1)已被描述，它是核NAM回收NAD⁺途徑的一部分。MNAM， N¹-甲基煙酰胺；TCA，三羧酸。

框1| 通過(guò)NAM回收途徑生成NAD⁺

煙酰胺(NAM)回收途徑由前體NAM或上游NAD⁺維生素前體煙酰胺核苷(NR)或煙酰胺單核苷酸(NMN)生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)，這些前體物質(zhì)可通過(guò)牛奶、水果、蔬菜和肉類等多種日程食品來(lái)攝入補(bǔ)充。由于NAD⁺不具有細(xì)胞通透性，因此認(rèn)為除NMN外，所有的膳食前體，包括煙酸、NAM、NR和色氨酸，都是直接輸入到細(xì)胞中用于NAD⁺的生物合成。支持這一觀點(diǎn)的是，在導(dǎo)入NMN之前，細(xì)胞外的NMN必須被5' -核苷酸酶CD73轉(zhuǎn)化為NR，從而在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)煙酰胺核苷激酶1 (NRK1)轉(zhuǎn)為NMN。最近的一項(xiàng)研究顯示，存在一種特異的NMN轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC12A8在小腸中高表達(dá)，這表明NMN是一個(gè)直接進(jìn)入NAD⁺生物合成途徑的切入點(diǎn)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與疾病的生理相關(guān)性，NMN和其他NAD⁺前體攝取的動(dòng)力學(xué)和機(jī)制，以及它們?cè)诓溉閯?dòng)物的每個(gè)組織和/或細(xì)胞中的選擇性表達(dá)和作用。

通過(guò)NAM挽救途徑回收NAD⁺是在不同種類的NAD⁺消耗酶(包括糖水解酶(CD38、CD157和SARM1)、蛋白質(zhì)去乙?；?Sirtuins)和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs))介導(dǎo)的不可逆降解后恢復(fù)NAD⁺水平的基本步驟。雖然每一種酶作用于NAD⁺活性和用途不同，但所有消耗NAD⁺的酶都作為NAD⁺降解的副產(chǎn)物產(chǎn)生NAM；這是由NAM回收途徑酶煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)轉(zhuǎn)化為NMN。NMN也可以通過(guò)NRK1和NRK2從NR中生成，并在回收路徑的最后一步由煙酰胺單核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶NMNAT1、NMNAT2和NMNAT3轉(zhuǎn)化為NAD⁺。NMNAT的三種亞型有不同的亞細(xì)胞定位(NMNAT1在細(xì)胞核；NMNAT2在高爾基體細(xì)胞質(zhì)面；NMNAT3在線粒體)，且被報(bào)道在各自的細(xì)胞室調(diào)節(jié)NAD⁺水平，但也影響其他細(xì)胞內(nèi)NAD⁺存儲(chǔ)。

NAMPT廣泛表達(dá)，主要在依賴高NAD⁺水平的過(guò)程中上調(diào)，如免疫細(xì)胞激活和遺傳毒性應(yīng)激。通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰化酶和PARP的活性，NAMPT介導(dǎo)的NAD⁺生物合成影響細(xì)胞代謝和對(duì)炎癥、氧化和遺傳毒性應(yīng)激的反應(yīng)。此外，NAMPT的表達(dá)受SIRT1反饋回路中的生物鐘機(jī)制(CLOCK-BMAL1)調(diào)控，這與體內(nèi)NAD⁺水平的晝夜振蕩有關(guān)。哺乳動(dòng)物NAMPT以兩種形式存在：細(xì)胞內(nèi)NAMPT (iNAMPT)和細(xì)胞外NAMPT (eNAMPT)。作為一種NAD⁺生物合成酶，NAMPT形成二聚體。許多細(xì)胞類型產(chǎn)生eNAMPT，其分泌在脂肪組織和癌細(xì)胞中分別受到SIRT1或SIRT6介導(dǎo)的去乙酰化的積極調(diào)控。最近研究表明，在小鼠和人的血液循環(huán)中，eNAMPT攜帶在細(xì)胞外囊泡中，它負(fù)責(zé)增強(qiáng)原發(fā)性下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)NAD⁺的生物合成。除了在調(diào)節(jié)NAM回收中的作用，eNAMPT先前被鑒定為一種推測(cè)的細(xì)胞因子(也被稱為前B細(xì)胞集群增強(qiáng)因子(PBEF))。多種免疫和代謝疾病患者血清中eNAMPT單體水平升高。然而，目前還不清楚NAMPT的酶活性對(duì)其細(xì)胞因子樣功能是否必要。因此，區(qū)分eNAMPT的單體和二聚體形式可能是解決目前有關(guān)eNAMPT酶活性和功能爭(zhēng)論的一個(gè)途徑?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究表明，在遠(yuǎn)端細(xì)胞中，eNAMPT以自分泌的方式維持NAD⁺，而且，值得注意的是，它也作為一種內(nèi)分泌信號(hào)影響遠(yuǎn)端組織中的NAD⁺水平和炎癥反應(yīng)。

框2| NNMT和NADK介導(dǎo)NAD⁺的分解代謝

煙酰胺N -甲基轉(zhuǎn)移酶(NNMT)是一種利用S -甲基腺苷(SAM)作為甲基供體將煙酰胺(NAM)的環(huán)氮甲基化，將其轉(zhuǎn)化為N1 -甲基煙酰胺(MNAM)的酶。MNAM可通過(guò)醛氧化酶進(jìn)一步氧化，產(chǎn)生N¹ -甲基-2-吡啶-5-甲酰胺和N¹ -甲基-4-吡啶-3-甲酰胺，并隨MNAM一起分泌在尿中。NNMT將NAM轉(zhuǎn)化為MNAM，有效地將從NAM回收途徑得到的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)中循環(huán)回NAM，并影響整體NAD⁺水平。因此，人們對(duì)NNMT在疾病狀態(tài)(如肥胖、癌癥和老齡化)中作為NAD⁺水平關(guān)鍵調(diào)控因子的作用越來(lái)越感興趣。例如，在肥胖期間，內(nèi)臟白色脂肪組織和肝臟中NNMT表達(dá)增加，而且似乎大多有負(fù)面影響。這包括甲基供體SAM和NAD⁺在白色脂肪組織和肝臟對(duì)高脂肪飲食的反應(yīng)的消耗。因此，提高NNMT活性導(dǎo)致參與纖維化的基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化減少，以及代謝和炎癥基因的異常表達(dá)。因此，NNMT似乎是一種關(guān)鍵的代謝酶，通過(guò)調(diào)節(jié)生物活性分子(如NAD⁺和SAM的消耗)的水平，將NAD⁺的代謝與基因表達(dá)的控制聯(lián)系起來(lái)，從而產(chǎn)生MNAM。

NNMT在調(diào)節(jié)NAD⁺中的作用提示NNMT在衰老過(guò)程中起重要作用。秀麗隱桿線蟲NNMT的同源基因ANMT-1調(diào)控MNAM的產(chǎn)生可支持這一觀點(diǎn)。在蠕蟲體內(nèi)，MNAM作為醛氧化酶GAD-3的底物，GAD-3產(chǎn)生過(guò)氧化氫，反過(guò)來(lái)，過(guò)氧化氫又作為促進(jìn)長(zhǎng)壽的激效信號(hào)。缺乏ANMT-1的蠕蟲不再受益于依賴sir-2.1的壽命延長(zhǎng)。這些結(jié)果表明，通過(guò)NNMT攝入NAD⁺至少對(duì)線蟲的壽命有延長(zhǎng)作用。然而，目前尚不清楚NNMT的激活在哺乳動(dòng)物衰老過(guò)程中起什么作用，盡管NNMT的表達(dá)和活性似乎在嚙齒類動(dòng)物衰老過(guò)程中增加。例如，作者最近發(fā)現(xiàn)衰老小鼠的肝細(xì)胞中NNMT基因表達(dá)增加，在喂食高蛋白飲食的老年小鼠的肝細(xì)胞中也觀察到類似的表達(dá)增加。此外，用NNMT抑制劑治療老年小鼠可以激活衰老的肌肉干細(xì)胞并促進(jìn)衰老期間的肌肉再生。因此，與線蟲不同的是，在哺乳動(dòng)物中，早期證據(jù)表明NNMT可能促進(jìn)與衰老相關(guān)的疾病。因此，靶向NNMT可能為治療老年相關(guān)疾病提供一種可行的治療途徑。

NAD⁺的另一種代謝命運(yùn)是NAD⁺激酶(NADK)直接磷酸化產(chǎn)生NADP(H)， NADP是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和合成代謝過(guò)程(如脂肪生成)的主要還原力來(lái)源。最近一項(xiàng)使用體外同位素示蹤標(biāo)記納入NADP(H)的研究表明，NADK占NAD⁺消耗的10% 。然而，總NADP⁺池比NAD⁺池少20倍。此外，在如老齡化等NAD⁺水平下降的情況下，NADP⁺水平也會(huì)下降。因此，NADP⁺水平似乎與NAD⁺水平直接相關(guān)，并隨升隨降，這使得NADK不太可能是主要的NAD⁺池。然而，最近研究表明，NADK是AKT激酶的直接靶點(diǎn)，可磷酸化絲氨酸44、絲氨酸46和絲氨酸48殘基，從而增強(qiáng)NADK271的激活。因此，鑒于AKT信號(hào)在衰老過(guò)程中異常增加，NADK異常激活可能是衰老過(guò)程中NAD⁺水平下降的部分原因。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定NADK在老年和老年相關(guān)疾病中調(diào)節(jié)NAD⁺和NADP⁺池的作用。

因此，NAD⁺介導(dǎo)多個(gè)重要的生物過(guò)程，且需求量一直很高。NAM可以通過(guò)NAM補(bǔ)救途徑循環(huán)利用來(lái)維持NAD⁺水平（詳見框1）。此外，一些主要在肝臟的細(xì)胞可以從多種膳食來(lái)源從頭合成NAD⁺。因此，細(xì)胞內(nèi)NAD⁺不斷合成、分解和回收來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)NAD⁺水平的穩(wěn)定（圖1）。然而，在衰老過(guò)程中這種分解代謝和合成代謝過(guò)程之間的平衡轉(zhuǎn)變，NAD⁺的降解速度超過(guò)了細(xì)胞產(chǎn)生NAD⁺的能力，也超過(guò)了細(xì)胞有效回收NAM的能力。此外，過(guò)量的NAM可能通過(guò)其他的代謝途徑分解，有效地將其從NAM回收途徑轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步影響NAD⁺水平（詳見框2）。NAD⁺糖水解酶、去乙酰化酶和PARPs除了作為消耗NAD⁺的酶外，在衰老和年齡相關(guān)疾病中也有不同的作用。雖然增強(qiáng)去乙?；傅募せ钜殉蔀檠娱L(zhǎng)壽命和健康壽命的一種方式，但異常激活PARPs和NAD⁺糖水解酶，如CD38，可能發(fā)揮相反的作用，加劇衰老表型。

（1）NAD⁺合成通路

NAD⁺可以通過(guò)犬尿酸途徑從左旋色氨酸中從頭合成，也可以通過(guò)Preiss–Handler通路從維生素前體（如煙酸（NA））中合成（圖1a）。除了NAD⁺，犬尿酸通路還利用左旋色氨酸產(chǎn)生犬尿喹啉酸、血清素和吡啶甲酸等生物活性分子。值得注意的是，從頭合成途徑對(duì)NAD⁺水平的貢獻(xiàn)仍不清楚。除肝臟外，大多數(shù)細(xì)胞不表達(dá)通過(guò)犬尿酸通路將色氨酸轉(zhuǎn)化為NAD⁺所需的全部酶。大多數(shù)色氨酸在肝臟代謝生成NAM，并被釋放到血清，被外周細(xì)胞吸收，并通過(guò)NAM回收途徑轉(zhuǎn)化為NAD⁺。此外，在某些情況下，免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，也會(huì)從色氨酸中產(chǎn)生NAD⁺。因此，除了肝臟之外，從頭合成途徑似乎是一種更間接的機(jī)制，有助于維持系統(tǒng)范圍內(nèi)的NAD⁺水平，大多數(shù)NAD⁺來(lái)自于NAM回收途徑（框1）。

（2）NAD⁺消耗通路

通過(guò)去乙?；傅南?/em>。去乙酰化酶自發(fā)現(xiàn)以來(lái)受到了人們的廣泛關(guān)注，參與調(diào)節(jié)關(guān)鍵的代謝過(guò)程、應(yīng)激反應(yīng)和衰老生物學(xué)進(jìn)程。哺乳動(dòng)物去乙酰化酶家族包含7個(gè)基因，編碼7個(gè)不同亞細(xì)胞定位的蛋白（SIRT1和SIRT6在細(xì)胞核中，SIRT7在核仁，SIRT3、SIRT4和SIRT5在線粒體，SIRT1、SIRT2和SIRT5在胞漿）（圖1b）。這些依賴于NAD⁺的酶的亞細(xì)胞定位突出了細(xì)胞內(nèi)NAD⁺的局部波動(dòng)，這些NAD⁺自身受到相應(yīng)去乙酰化酶的調(diào)節(jié)，可能選擇性地影響細(xì)胞器特異性的去乙酰化酶活性和細(xì)胞代謝。

去乙酰化酶在細(xì)胞中處于持續(xù)活躍的狀態(tài)。在基礎(chǔ)條件下，SIRT1和SIRT2大約占了NAD⁺總消耗量的三分之一。此外，NAD⁺水平的升高與禁食和熱量限制期間的乙?；讣せ蠲芮邢嚓P(guān)。值得注意的是，乙酰化酶的活性與生物鐘是耦合的，SIRT1和SIRT6調(diào)控核心時(shí)鐘轉(zhuǎn)錄因子和下游晝夜節(jié)律相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組的活性。此外，SIRT1和NAD⁺回收途徑的關(guān)鍵酶—煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)在NAD⁺水平的晝夜節(jié)律調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，NAMPT受生物鐘的調(diào)控，生物鐘提供了一個(gè)反饋回路，導(dǎo)致NAD⁺水平的節(jié)律性振蕩(框1)。

早期在酵母中的研究證實(shí)了去乙酰化酶在基因沉默中的作用，在2000年，人們認(rèn)為其具有NAD⁺依賴的去乙?；傅幕钚浴Ｈヒ阴；富钚宰畛鯃?bào)道主要包括去除目標(biāo)蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基的乙酰基，該反應(yīng)包括兩步：首先NAD⁺被裂解為NAM和ADP-核糖，其次目標(biāo)蛋白質(zhì)的乙酰基轉(zhuǎn)移到ADP-核糖，最終生成中間產(chǎn)物—肽基- ADP-核糖。隨后，乙酰- ADP -核糖被釋放出來(lái)(圖2a)。此外，去乙酰化酶家族的一些成員介導(dǎo)非乙酰賴氨酸?；?如琥珀酰化、丙二酰化和脂肪酸?；?，但迄今為止對(duì)其細(xì)胞功能的了解還很有限。SIRT4和SIRT6也具有ADP -核糖基轉(zhuǎn)移酶的功能，表明去乙酰化酶對(duì)細(xì)胞調(diào)控的作用機(jī)制不僅限于蛋白乙?；恼{(diào)控，還需要進(jìn)一步的研究。

盡管檢測(cè)亞細(xì)胞內(nèi)NAD⁺水平和去乙酰化酶活性受到技術(shù)的限制，但隨著技術(shù)的發(fā)展，我們現(xiàn)在對(duì)這些酶的不同細(xì)胞作用有了一些深入的了解。具體而言，最近的證據(jù)表明，SIRT1、SIRT6和SIRT7是DNA修復(fù)和基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)控因子，線粒體SIRT3、SIRT4和SIRT5和SIRT1以及核SIRT1調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)和代謝。與它通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α去乙酰化促進(jìn)線粒體生物發(fā)生的作用明顯相反，SIRT1也涉及到線粒體自噬缺陷線粒體的轉(zhuǎn)換。然而，在這兩種情況下SIRT1似乎都是線粒體質(zhì)量維持的關(guān)鍵因素?？偟膩?lái)說(shuō)，去乙?；敢呀?jīng)成為理解和描述NAD⁺水平如何影響衰老的各種細(xì)胞過(guò)程中的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵角色，提高其活性是旨在對(duì)抗衰老治療的關(guān)鍵焦點(diǎn)。

通過(guò)PARPs的消耗。人類PARP蛋白家族由17種具有多聚(ADP-核糖基)聚合酶或單體(ADP-核糖基)聚合酶活性的蛋白組成。簡(jiǎn)單地說(shuō)，PARP介導(dǎo)NAD⁺的分解產(chǎn)生副產(chǎn)物NAM和ADP-核糖，ADP-核糖作為單一或共價(jià)鏈接的聚合物又加入到PARP本身和其他受體蛋白中，這個(gè)過(guò)程稱為聚(ADP-核糖)化（圖2b）。在所有的PARP中，只有PARP1、PARP2和PARP3定位于細(xì)胞核，響應(yīng)早期DNA損傷，在DNA損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用（圖1b）。

PARP1是這一家族中最有特點(diǎn)的成員，至少在對(duì)DNA損傷做出響應(yīng)時(shí)，它承擔(dān)著大約90%的PARP活性。激活后，PARP1將自身與組蛋白和其他蛋白結(jié)合，充當(dāng)支架，招募并激活其他DNA修復(fù)酶和蛋白到損傷部位，啟動(dòng)DNA修復(fù)。由于PARP1的高活性，DNA損傷與大量的NAD⁺消耗有關(guān)。PARP1作為一種NAD⁺應(yīng)答信號(hào)分子，廣泛與衰老過(guò)程相關(guān)。然而，PARP1是NAD⁺的主要消耗者之一，不僅存在于急性DNA損傷的細(xì)胞中，也存在于正常和其他病理生理?xiàng)l件下，表明PARP1對(duì)調(diào)節(jié)NAD⁺穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。例如在喂養(yǎng)高脂肪飲食的小鼠中，那些處理了PARP抑制劑或缺乏PARP1和PARP2的小鼠NAD⁺水平增加，SIRT1活性提高以及線粒體功能改善，并保護(hù)免受胰島素抵抗。在著色性干皮病A組患者中，PARP1激活、NAD⁺水平下降和SIRT1活性抑制，且在早衰癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和柯凱因氏綜合征患者中都觀察到了這一相關(guān)性。值得注意的是，用PARP1抑制劑或NAD⁺補(bǔ)充劑治療柯凱因氏綜合征老鼠促進(jìn)壽命延長(zhǎng)和改善PARP1超活化所造成的顯著變化表型，有力證明了在相應(yīng)DNA損傷和基因毒性壓力時(shí)PARP1的激活導(dǎo)致下游的NAD⁺內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。值得注意的是，PARP1拮抗SIRT1活性的能力最有可能是因?yàn)檫@些酶定位于相同的細(xì)胞室（在這種情況下為細(xì)胞核），競(jìng)爭(zhēng)相同的NAD⁺池。然而，與SIRT1相比，PARP1對(duì)于NAD⁺具有更低的K_m和更高的V_max，PARP1由于其更強(qiáng)的結(jié)合親和力和更快的酶促動(dòng)力學(xué)，很可能在NAD⁺分解上勝過(guò)SIRT1。

PARP2在結(jié)構(gòu)上與PARP1相似。它們具有類似的細(xì)胞過(guò)程所需的催化結(jié)構(gòu)域，包括DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，約占PARP活性的10%。PARP2活性也可能影響NAD⁺的生物利用度。與敲除PARP1的小鼠一樣，敲除PARP2的小鼠的SIRT1活性增強(qiáng)，代謝功能改善，并保護(hù)其免受高脂肪飲食導(dǎo)致的肥胖的傷害。PARP3在DNA修復(fù)中也很重要，表明PARP1、PARP2和PARP3存在大量的重疊和潛在的冗余。其他PARPs（PARP4-PARP17）在細(xì)胞或器官內(nèi)NAD⁺穩(wěn)態(tài)和整體代謝中的功能尚未完全確定，但它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NAD⁺水平方面的作用被認(rèn)為不那么重要。總的來(lái)說(shuō)，靶向PARPs，特別是PARP1，在衰老領(lǐng)域是一種很有前途的治療策略。然而，需要更多的研究來(lái)充分了解PARPs對(duì)年齡相關(guān)NAD⁺水平下降的影響。

通過(guò)CD38和CD157引起的消耗。CD38和CD157是多功能胞外酶，具有糖水解酶和ADP -核糖環(huán)化酶活性。NAD⁺的糖水解是主要的催化反應(yīng)，裂解NAD⁺內(nèi)的糖苷鍵生成NAM和ADP -核糖，而ADP -核糖環(huán)化酶的活性生成環(huán)狀A(yù)DP -核糖（圖2c）。CD38還進(jìn)行堿基交換反應(yīng)，在酸性條件下將NAD（P）⁺的NAM交換為NA，生成煙酸腺嘌呤二核苷酸（磷酸鹽）（NAAD（P））（圖2c）。值得注意的是，環(huán)狀A(yù)DP -核糖、NAAD（P）和ADP -核糖都是關(guān)鍵的Ca²⁺動(dòng)員第二信使，說(shuō)明了CD38在激活Ca²⁺信號(hào)和調(diào)節(jié)基本細(xì)胞過(guò)程（如免疫細(xì)胞激活、生存和代謝）中的關(guān)鍵作用。重要的是，除了NAD⁺和NADP⁺，NMN是CD38的替代底物，而CD157消耗NR作為替代底物（圖2c）。因此，用小分子抑制劑靶向CD38和CD157可以使這些常用的NAD⁺前體代謝產(chǎn)物更有效地恢復(fù)衰老個(gè)體的NAD⁺水平。對(duì)于CD157酶在細(xì)胞生物學(xué)或衰老中的作用知之甚少。然而，最近的證據(jù)表明，與CD38一樣，CD157在衰老組織中表達(dá)上調(diào)，并可能在衰老相關(guān)疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥）中發(fā)揮作用。

雖然CD38和CD157在基因上是同源的，都屬于同一酶家族的成員，但它們的結(jié)構(gòu)、定位和在疾病中的作用是不同的。CD38是一種跨膜蛋白，具有Ⅱ型取向和/或Ⅲ型取向，在20世紀(jì)70年代末被確定為T細(xì)胞激活標(biāo)記物，但現(xiàn)在已知其廣泛表達(dá)，特別是在炎癥過(guò)程中。CD157是一種以糖磷脂酰肌醇為錨定的蛋白，首次在造血系統(tǒng)的骨髓腔室中被鑒定。然而，其他細(xì)胞也表達(dá)CD157，包括B細(xì)胞祖細(xì)胞、潘氏細(xì)胞和腸道、胰腺和腎臟的內(nèi)皮細(xì)胞。

除了酶的功能外，CD38和CD157還扮演著細(xì)胞受體的角色。例如，CD38是一種與CD31相互作用的粘附受體，通過(guò)內(nèi)皮介導(dǎo)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸和外滲。CD38 - CD31軸似乎促進(jìn)了慢性淋巴細(xì)胞性白血病中淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，表明CD38在血癌中起著有害的作用。然而，對(duì)于CD38 - CD31相互作用的功能后果知之甚少。此外，CD38被認(rèn)為通過(guò)抗菌功能介導(dǎo)免疫，考慮到CD38敲除小鼠的一個(gè)主要表型是它們無(wú)法增強(qiáng)對(duì)細(xì)菌的免疫應(yīng)答。目前尚不清楚CD38的酶促功能對(duì)其抗菌功能是否必要，以及這些功能在多大程度上依賴于NAD⁺。然而，CD38在抗菌素耐藥性中的作用可能與從需要NAD⁺生存和生長(zhǎng)的細(xì)菌中隔離NAD⁺或NAD⁺相關(guān)代謝產(chǎn)物有關(guān)。

CD157作為受體的作用還沒有完全研究。目前有幾條證據(jù)表明，特異性單克隆抗體激活CD157可促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，CD157與整合素相互作用，形成瘙癢反應(yīng)基因1蛋白(SCRG1)識(shí)別的受體，促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的自我更新、遷移和成骨分化。然而，這些受體的功能是否與NAD⁺代謝有關(guān)還不清楚。

通過(guò)SARM1的消耗。直到最近，SARM1才與CD38和CD157一起被歸為NAD⁺糖化酶和環(huán)化酶家族。SARM1依靠Toll/白細(xì)胞介素受體(TIR)結(jié)構(gòu)域發(fā)揮其酶活性(圖2c)，該結(jié)構(gòu)域在過(guò)去的報(bào)道中通常參與蛋白-蛋白相互作用，并未發(fā)現(xiàn)它的催化活性。SARM1是否對(duì)NAD⁺有調(diào)節(jié)作用乃至調(diào)節(jié)程度都尚不清楚。然而，SARM1介導(dǎo)的NAD⁺降解在軸索損傷后的軸索變性中起著關(guān)鍵作用。SARM1主要在神經(jīng)元中表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生和炎癥反應(yīng)，也可由巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)，并調(diào)節(jié)其功能。最初發(fā)現(xiàn)SARM1是Toll樣受體信號(hào)下游，可以直接與TRIF (TIR結(jié)構(gòu)域的適配蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素-β)相互作用負(fù)調(diào)控天然免疫反應(yīng)。然而，SARM1在免疫調(diào)節(jié)方面的作用還尚不明確。雖然最初報(bào)道稱巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生趨化因子CCL5需要SARM1，但最近的證據(jù)表明，SARM1在巨噬細(xì)胞中不表達(dá)，且觀察到的趨化因子表型是SARM1敲除的小鼠品系的背景產(chǎn)生的。盡管其在免疫細(xì)胞中的作用存在爭(zhēng)議，但SARM1在軸突變性中發(fā)揮著無(wú)可爭(zhēng)議的關(guān)鍵作用，并且正在成為預(yù)防或改善神經(jīng)退行性疾病和創(chuàng)傷性腦損傷的治療靶點(diǎn)。

圖2 | 三種主要的NAD⁺消耗酶。a | 乙酰化酶使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)作為輔助底物從目標(biāo)蛋白上的賴氨酸殘基上去除?；AD⁺被分解，產(chǎn)生煙酰胺(NAM)和ADP -核糖，其中ADP -核糖作為?；荏w，產(chǎn)生乙酰- ADP -核糖(乙酰- ADPR)。b | 聚(ADP -核糖)聚合酶(PARP1-PARP3)使用NAD⁺作為單(ADP -核糖)或聚(ADP -核糖)靶蛋白的共底物，產(chǎn)生NAM作為副產(chǎn)物。c | NAD⁺糖水解酶與環(huán)ADP -核糖(cADPR)合成酶(CD38， CD157和SARM1)的反應(yīng)。這組蛋白質(zhì)的主要催化活性是將NAD⁺水解成NAM和ADP -核糖。在較小程度上，CD38、CD157和SARM1具有ADP-核糖基環(huán)化酶活性，從NAD⁺中產(chǎn)生NAM和cADPR。在酸性條件下，CD38也可以進(jìn)行堿基交換反應(yīng)，將NAD(P)⁺的NAM交換為煙酸(NA)，生成煙酸腺嘌呤二核苷酸(磷酸鹽)(NAAD(P))。據(jù)報(bào)道，CD38和CD157在其催化反應(yīng)中可以使用替代底物。CD38可降解NMN為NAM和核糖單磷酸(RMP)，而CD157可降解NR，生成NAM和核糖(R)。NR，煙酰胺核苷。

（3）NAD⁺在細(xì)胞中作用

除了作為消耗NAD⁺的酶相關(guān)對(duì)象外，NAD⁺被廣泛用作生化反應(yīng)的輔助因子或底物，有超過(guò)300種酶依賴NAD⁺發(fā)揮活性。因此，NAD⁺是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞功能和適應(yīng)代謝需要的媒介。這些關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程包括代謝途徑、氧化還原穩(wěn)態(tài)、維護(hù)和修復(fù)DNA以維護(hù)基因組穩(wěn)定性、表觀遺傳調(diào)控和染色質(zhì)重塑以及自噬。總的來(lái)說(shuō)，這些功能對(duì)于維持系統(tǒng)健康和體內(nèi)平衡是很重要的。然而，在衰老過(guò)程中，NAD⁺水平下降不僅會(huì)影響這些過(guò)程，并且會(huì)加劇衰老相關(guān)疾病發(fā)生(圖3)。

圖3 | 衰老過(guò)程中NAD⁺代謝。A：降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)水平涉及與衰老相關(guān)的多種生物學(xué)過(guò)程。Aa ：衰老與異常的促炎免疫細(xì)胞激活或“炎癥”有關(guān)，導(dǎo)致持續(xù)的低級(jí)別炎癥。這部分是由衰老細(xì)胞的積累引起的，通過(guò)衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型向促炎M1狀態(tài)極化，從而導(dǎo)致炎癥。有證據(jù)表明，在這些巨噬細(xì)胞對(duì)SASP的反應(yīng)中，NAD⁺消耗酶CD38和多聚(ADP -核糖)聚合酶(PARPs)的表達(dá)增加，導(dǎo)致NAD⁺水平下降，這些機(jī)制對(duì)衰老過(guò)程中NAD⁺水平的降低起到重要作用。此外，有研究表明，在衰老的T細(xì)胞中線粒體功能下降，導(dǎo)致了促炎細(xì)胞因子的分泌增加，促進(jìn)炎癥狀態(tài)，也導(dǎo)致衰老。Ab：軸突變性是許多年齡相關(guān)神經(jīng)元疾病的前兆，其特征是快速的NAD⁺損耗。在正常生理?xiàng)l件下，NAD⁺生物合成酶，煙酰胺單核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(NMNATs)對(duì)軸突變性具有保護(hù)作用，其表達(dá)支持軸突的維持和防止神經(jīng)退行性變。特別是，NMNAT2在軸突中是一個(gè)重要的生存因子，，實(shí)現(xiàn)快速的周轉(zhuǎn)需要不斷地將它從其合成的體細(xì)胞運(yùn)送到軸突，而這些運(yùn)輸過(guò)程在軸突變性過(guò)程中受到干擾。此外，NAD⁺消耗酶SARM1被軸索損傷激活，通過(guò)促進(jìn)NAD⁺降解介導(dǎo)軸索變性。Ac：自噬是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞分解過(guò)程，允許細(xì)胞適應(yīng)不同的營(yíng)養(yǎng)可用性，并服務(wù)于細(xì)胞質(zhì)量控制，允許清除缺陷細(xì)胞器和蛋白質(zhì)。自噬通過(guò)Sirtuins(主要是SIRT1)調(diào)控下游的NAD⁺水平。NAD⁺水平的下降降低了整體自噬通量，以及通過(guò)線粒體自噬選擇性地去除線粒體，提示自噬缺陷可能是衰老過(guò)程中NAD⁺消耗的結(jié)果，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。B：因?yàn)?/span>NAD⁺是多種酶的輔助因子，NAD⁺的丟失影響多種細(xì)胞過(guò)程。例如，表觀遺傳調(diào)控因子如SIRT1的活性需要NAD⁺，其水平的下降會(huì)引起組蛋白修飾的改變，從而影響基因表達(dá)中的染色質(zhì)組織和功能。有證據(jù)表明，與衰老相關(guān)的NAD⁺缺失與PARPs表達(dá)增加有關(guān)，這可能是由于衰老過(guò)程中DNA損傷水平的增加和DNA修復(fù)的需要(Ba)。NAD⁺也影響核心時(shí)鐘組件clock和BMAL的轉(zhuǎn)錄活性，從而調(diào)節(jié)重要代謝基因的晝夜節(jié)律表達(dá)以及煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)，而這反過(guò)來(lái)是NAD⁺水平晝夜節(jié)律振蕩所必需的(Bb)。降低的NAD⁺水平也干擾DNA修復(fù)中PARPs和Sirtuins的活性，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，即衰老和癌癥的標(biāo)志產(chǎn)生(Bc)。ADPR，ADP-ribose；ATG，自噬相關(guān)蛋白；FOXO，叉頭盒蛋白O；ROS，活性氧。

（二）衰老中的NAD⁺依賴機(jī)制

在衰老過(guò)程中，NAD⁺水平下降，許多與NAD⁺降解和生物合成相關(guān)的酶發(fā)生改變。NAD⁺和衰老的10個(gè)特征之間的關(guān)系已被廣泛回顧。此外，在衰老過(guò)程中NAD⁺水平的下降與衰老相關(guān)疾病的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、高血壓、認(rèn)知能力下降、糖尿病和癌癥。在本節(jié)中，作者重點(diǎn)討論了影響衰老或受衰老影響的主要細(xì)胞過(guò)程，如代謝功能障礙、DNA修復(fù)失敗和基因組不穩(wěn)定、炎癥、細(xì)胞衰老和神經(jīng)退行性病變，并討論NAD⁺水平對(duì)其的調(diào)控。補(bǔ)充NAD⁺可能對(duì)所有這些過(guò)程以及與之相關(guān)的衰老相關(guān)疾病都有所緩解。已有潛在的恢復(fù)NAD⁺水平的治療策略，如用膳食前體恢復(fù)NAD⁺水平，用小分子抑制劑靶向NAD⁺降解酶，從而為緩解年齡相關(guān)的衰退和疾病提供了機(jī)會(huì)(圖4)。

圖4 | 恢復(fù)NAD⁺水平的治療方法及其對(duì)健康的影響。衰老與降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)水平有關(guān)，這會(huì)促進(jìn)或加劇與衰老相關(guān)的疾病。因此，恢復(fù)NAD⁺水平已成為預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病，恢復(fù)老年人的健康和活力的一種方法 (a)，目前有一些潛在的措施來(lái)提高NAD⁺水平，包括生活方式的改變，例如增加鍛煉，減少卡路里的攝入量，每天健康飲食和遵循一個(gè)一致的晝夜節(jié)律模式、符合健康的睡眠習(xí)慣和進(jìn)餐時(shí)間。另一種方法是使用小分子抑制劑或激活劑來(lái)促進(jìn)NAD⁺的生物合成，以及使用膳食補(bǔ)充劑，包括NAD⁺前體，如煙酰胺單核苷酸和煙酰胺核糖苷。所有這些方法都能提高組織NAD⁺水平，對(duì)健康有益，可以改善組織和器官功能，防止認(rèn)知能力下降，改善新陳代謝健康，減少炎癥和增加生理益處，這些可能共同發(fā)揮作用延長(zhǎng)病人的健康壽命和潛在的壽命(b)。

（1）代謝功能障礙

在世界范圍內(nèi)，肥胖是一種日益嚴(yán)重的流行病。肥胖的個(gè)體更有可能發(fā)展為以肥胖增加、胰島素抵抗、高血糖水平、高血壓和血脂異常為特征的代謝疾病。這些人也因此患2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。肥胖還會(huì)加速衰老，與壽命縮短有關(guān)。在過(guò)去的20年里，越來(lái)越多的證據(jù)表明靶向NAD⁺代謝可能提供一定的治療作用，有助于治療代謝性疾病及延緩衰老。

NAD⁺最初是通過(guò)調(diào)節(jié)酵母提取物的代謝速率而被發(fā)現(xiàn)的，至今NAD⁺與代謝之間的聯(lián)系已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了近一個(gè)世紀(jì)。作者現(xiàn)在知道，NAD⁺處于代謝的核心，并調(diào)節(jié)多種代謝途徑的代謝通量(詳見框1)。因此，NAD⁺穩(wěn)態(tài)對(duì)于各種代謝組織的正常功能是必需的，包括脂肪、肌肉、腸道、腎臟和肝臟。然而，最近在釀酒酵母中另一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，長(zhǎng)壽蛋白Sir2(酵母去乙酰化酶)以NAD⁺依賴的方式延長(zhǎng)了壽命，這表明Sir2活性可能與代謝狀態(tài)有關(guān)。通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物系統(tǒng)壽命延長(zhǎng)代謝操作，如運(yùn)動(dòng)、卡路里限制、限時(shí)飼養(yǎng)和生酮飲食，和健康的生理規(guī)律一樣 (包括常規(guī)睡眠模式)都可以增加一部分NAD⁺工作水平，從而導(dǎo)致去乙酰化酶（Sirtuins）的激活，這支持了上述的假說(shuō)。

而改變或破壞代謝狀態(tài)，例如高脂飲食、產(chǎn)后體重喪失和晝夜節(jié)律的破壞都可導(dǎo)致NAD⁺水平降低，從而降低去乙?；福⊿irtuins）活性以及其他依賴NAD⁺的細(xì)胞過(guò)程。相反，增加細(xì)胞NAD⁺水平最近被證明可以減少壓力并驅(qū)動(dòng)代謝反應(yīng)的方向。此外，較高的NAD⁺水平可以促進(jìn)核SIRT1和線粒體SIRT3的去乙酰化酶活性，從而調(diào)節(jié)線粒體功能，保護(hù)機(jī)體免受高脂飲食誘導(dǎo)的代謝性疾病的侵襲。

綜上所述，這些關(guān)鍵研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)和理論基礎(chǔ)，即靶向NAD⁺降解途徑或提高NAD⁺水平可影響代謝過(guò)程，并可預(yù)防代謝疾病。目前已有大量研究進(jìn)一步支持這一模型，研究發(fā)現(xiàn)Parp1敲除和Cd38敲除小鼠或經(jīng)PARP/CD38抑制劑處理的小鼠具有超生理水平的NAD⁺，在高脂飲食條件下和在衰老過(guò)程中也不會(huì)發(fā)生肥胖，且有較高的代謝率和(相對(duì))正常的葡萄糖代謝。此外，接受高脂飲食的小鼠炎癥增加，導(dǎo)致NAMPT表達(dá)降低，而NAD⁺逆轉(zhuǎn)了通路活性的降低 (框1)，為肥胖期間NAD⁺水平下降提供了一個(gè)潛在的機(jī)制解釋。脂肪細(xì)胞特異性缺失NAMPT的小鼠脂肪組織中NAD⁺水平降低，胰島素抵抗增加，代謝功能紊亂加劇，可以通過(guò)補(bǔ)充NMN來(lái)恢復(fù)。此外，近期多項(xiàng)研究表明，NAD⁺補(bǔ)充劑(NR和NMN)可以恢復(fù)與衰老相關(guān)的低NAD⁺水平，在嚙齒類動(dòng)物模型中也可以防止肥胖，這提示這些補(bǔ)充劑可以作為治療手段來(lái)恢復(fù)人類肥胖患者的代謝健康。最近的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始研究NAD⁺前體在人類肥胖患者改善代謝健康和糖代謝方面的療效。到目前為止，這些研究大多是在健康人群中進(jìn)行的(見表1)，以測(cè)試NR和NMN的有效劑量是否可以安全地提高NAD⁺水平。然而，最近的兩項(xiàng)隨機(jī)和雙盲研究用NR治療超重和肥胖患者分別為6周和12周。不幸的是，雖然NR可以有效地增加這些個(gè)體的NAD⁺水平，但兩項(xiàng)研究的參與者都沒有任何體重減輕、胰島素敏感性增加或線粒體功能增強(qiáng)的跡象。因此，靶向NAD⁺代謝是否能有效治療肥胖或老年人的代謝性疾病還不清楚。

（2）免疫細(xì)胞功能異常

炎癥現(xiàn)在被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志和疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素(圖3Aa)。慢性炎癥通過(guò)免疫細(xì)胞和代謝細(xì)胞(如肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)之間復(fù)雜的相互作用對(duì)全身代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，如葡萄糖和脂質(zhì)攝取以及胰島素敏感性。盡管在過(guò)去的十年中，人們對(duì)免疫代謝越來(lái)越關(guān)注，但對(duì)于NAD⁺如何影響慢性炎癥和免疫細(xì)胞功能卻知之甚少。

先天免疫

慢性低度炎癥現(xiàn)在被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病和代謝疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，表現(xiàn)為先天免疫系統(tǒng)異常激活，促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，如腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6和IL-1β，和激活免疫復(fù)合物，如NLRP3炎癥小體。此外，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)的改變和表型極化是這種炎癥的關(guān)鍵來(lái)源。例如，在肥胖組織(如內(nèi)臟脂肪)中，應(yīng)激脂肪細(xì)胞招募了外周單核細(xì)胞，導(dǎo)致促炎M1樣巨噬細(xì)胞進(jìn)行性浸潤(rùn)，并取代了抗炎M2型巨噬細(xì)胞。內(nèi)臟脂肪中巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的這種轉(zhuǎn)變伴隨著促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加胰島素抵抗和脂解率降低。巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者Elie Metchnikoff在100多年前首次在衰老組織中觀察到巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加。盡管這一現(xiàn)象最初被忽視，但現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明，衰老不僅導(dǎo)致巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，而且伴隨著巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)和功能的改變，這是炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。一些最早提出NAD⁺影響巨噬細(xì)胞功能的研究表明，抑制NAMPT和隨后巨噬細(xì)胞中NAD⁺池的消耗均減少了促炎細(xì)胞因子(如TNF)的分泌，并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。最近的研究表明，NAD⁺是巨噬細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，巨噬細(xì)胞的激活與NAD⁺生物合成或降解途徑的上調(diào)有關(guān)。例如，本文作者團(tuán)隊(duì)最近證實(shí)促炎(M1)巨噬細(xì)胞極化與CD38表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)，導(dǎo)致NAD⁺消耗增加。相反，抗炎(M2)巨噬細(xì)胞極化與依賴于NAMPT45的NAD⁺水平增加相關(guān)。在M1和M2巨噬細(xì)胞中阻斷NAM挽救通路(表1)均顯著降低了與M1和M2表型相關(guān)的選擇基因的表達(dá)。NAD⁺的前體NMN和NR可以繞過(guò)和挽救NAMPT的抑制，從而挽救這一效應(yīng)。M2巨噬細(xì)胞比M1巨噬細(xì)胞需要更多的NR/NMN來(lái)挽救巨噬細(xì)胞的活化，說(shuō)明NAD⁺是一般巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，其代謝在M1和M2巨噬細(xì)胞中受到差異調(diào)控，控制不同的生物學(xué)過(guò)程和功能。與作者的研究結(jié)果一致的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，M1巨噬細(xì)胞極化與NAD⁺的降解增強(qiáng)有關(guān)，抑制NAMPT可阻斷M1巨噬細(xì)胞的糖酵解轉(zhuǎn)移，限制體外促炎反應(yīng)，減少膿毒癥反應(yīng)中的體內(nèi)全身炎癥。本研究和最近的另一份報(bào)告表明，這種NAD⁺的轉(zhuǎn)換，特別是在巨噬細(xì)胞M1極化的最初幾個(gè)小時(shí)，依賴于活性氧誘導(dǎo)的DNA損傷和PARP1的激活。然而，作者實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表的結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)在M1巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中DNA損傷或PARP1激活的證據(jù)。

相比之下，CD38是M1巨噬細(xì)胞中主要的NAD⁺消耗酶。這些結(jié)果與最近的研究結(jié)果一致，表明M1巨噬細(xì)胞由于參與抗氧化防御的基因的轉(zhuǎn)錄增加，如SOD2，可以免受活性氧誘導(dǎo)的DNA損傷。因此，這些矛盾的現(xiàn)象說(shuō)明需要更好地描繪在促炎和抗炎巨噬細(xì)胞極化時(shí)NAD⁺的消耗，明確觀察到的NAD⁺水平的下降及其發(fā)生環(huán)境和時(shí)間，以及NAD⁺基因表達(dá)水平是否影響促炎和抗炎巨噬細(xì)胞功能的分子機(jī)制。

在衰老過(guò)程中，NAD⁺水平下降與肝臟和脂肪中促炎M1樣巨噬細(xì)胞的增加積累有關(guān)，其特征是CD38表達(dá)增加和NADase活性升高。通過(guò)體外和體內(nèi)方法，作者發(fā)現(xiàn)這些過(guò)表達(dá)CD38的M1樣巨噬細(xì)胞被衰老細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子直接激活。此外，衰老的巨噬細(xì)胞的特征是NAD⁺的新生合成受損，而NAD⁺本身可能會(huì)影響衰老過(guò)程中巨噬細(xì)胞的功能。

在炎癥方面，上述研究提示促炎M1樣巨噬細(xì)胞可能是衰老組織中促炎細(xì)胞因子的主要來(lái)源。衰老與NLRP3炎性細(xì)胞的激活增加相關(guān)，該炎癥細(xì)胞主要由髓系免疫細(xì)胞表達(dá)，隨后IL-1β的表達(dá)增加。促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增強(qiáng)可能會(huì)推動(dòng)炎癥的惡性循環(huán)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥，增強(qiáng)組織和DNA損傷，進(jìn)一步激活NAD⁺的消耗，如CD38和PARPs，并加速與年齡相關(guān)的生理衰退。因此，靶向巨噬細(xì)胞免疫代謝通路，特別是調(diào)控NAD⁺生物合成通路或降解通路，可作為激活或抑制巨噬細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的治療策略。這當(dāng)然是和調(diào)節(jié)免疫衰老相關(guān)的，但也可以用來(lái)緩解由慢性炎癥疾病，神經(jīng)退行性疾病和自發(fā)炎癥疾病，也可作為癌癥治療策略。

適應(yīng)性免疫

像先天免疫系統(tǒng)一樣，衰老的特征是由于適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能的改變而導(dǎo)致建立有效適應(yīng)性免疫應(yīng)答的能力降低，這一過(guò)程被稱為免疫衰老。

衰老會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞群的失衡，包括幼稚T和B細(xì)胞水平降低，T細(xì)胞抗原受體多樣性喪失以及虛擬記憶T細(xì)胞（virtual memory T cells）水平升高。NAD⁺和NAD⁺消耗酶在T細(xì)胞生物學(xué)中的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被證明了；然而，它們對(duì)適應(yīng)性免疫衰老的貢獻(xiàn)在很大程度上是未知的。一方面，細(xì)胞外NAD⁺被認(rèn)為是引起特定T細(xì)胞亞群如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中細(xì)胞死亡的危險(xiǎn)信號(hào)。另一方面，NAD⁺似乎表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性，例如影響T細(xì)胞極化。但是，NAD⁺是否能促進(jìn)特定的T細(xì)胞表型以及NAD⁺前體對(duì)NAD⁺代謝的操縱是否會(huì)導(dǎo)致類似的免疫調(diào)節(jié)特性仍是未知的。

適應(yīng)性免疫衰老的既定標(biāo)志是具有高度細(xì)胞毒性的CD8⁺ CD28^-記憶T細(xì)胞群的擴(kuò)展，以效應(yīng)分子（例如顆粒酶B）的高分泌為主要特征，區(qū)別于其他細(xì)胞群。這種細(xì)胞群的特征是SIRT1和FOXO1水平的降低、糖酵解能力增強(qiáng)和顆粒酶B產(chǎn)生增加。這些研究強(qiáng)調(diào)了在年齡相關(guān)的適應(yīng)性免疫功能障礙中通過(guò)操縱NAD⁺相關(guān)途徑進(jìn)行代謝重編程的潛力。通過(guò)抑制CD38，使NAD⁺-SIRT1-FOXO1軸上調(diào)從而增強(qiáng)了Th1/Th17雜交細(xì)胞中的效應(yīng)子功能，未來(lái)使用CD38抑制劑或NAD⁺前體的研究可能揭示在衰老的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中靶向NAD⁺的治療潛力。

適應(yīng)性免疫衰老的另一個(gè)免疫學(xué)特征是耗竭的T細(xì)胞數(shù)量的增加，其特征是抑制性受體分子（例如PD1和TIM3）的表達(dá)，增殖能力降低和效應(yīng)子功能降低。PD1是免疫檢查點(diǎn)的組成部分，通常將阻斷PD1作為一種抗癌策略，但也有人提出可以恢復(fù)老年T細(xì)胞的效應(yīng)子功能。關(guān)于NAD⁺代謝，最近的一項(xiàng)研究表明，在PD1阻滯性癌癥中，CD38過(guò)表達(dá)和功能失調(diào)與CD8⁺T細(xì)胞耗竭有關(guān)，這突出了將CD38抑制研究擴(kuò)展至與年齡相關(guān)的T細(xì)胞耗竭的潛力。然而，該假設(shè)尚待深入探討，需要更多的研究來(lái)確定這種方法的臨床前療效。

因此，總的來(lái)說(shuō)，需要做更多的工作來(lái)確定操縱NAD⁺水平在逆轉(zhuǎn)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中與衰老相關(guān)的免疫功能障礙方面是否有效，同時(shí)明確這種操縱是否安全同等重要。

（3）細(xì)胞衰老

在衰老期間，暴露于代謝、基因毒性或癌基因誘導(dǎo)的應(yīng)激的細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷不可逆的細(xì)胞周期停滯，稱為細(xì)胞衰老。衰老細(xì)胞的一種主要表型是炎癥介質(zhì)（主要是細(xì)胞因子和趨化因子）的表達(dá)增加，稱為衰老相關(guān)的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），這也被認(rèn)為是一種促進(jìn)疾病產(chǎn)生的方式。它通過(guò)干擾干細(xì)胞更新、組織和傷口的修復(fù)和促進(jìn)炎癥產(chǎn)生，從而導(dǎo)致組織穩(wěn)態(tài)的降低（圖3Aa）。隨著年齡增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞的數(shù)量逐漸增加，細(xì)胞衰老與多種和年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，而藥理學(xué)上的鎮(zhèn)靜劑清除衰老細(xì)胞可能是一種有效的治療方法，可治療多種以前無(wú)法治愈的疾病，包括阿爾茨海默病。此外，在衰老過(guò)程中提高細(xì)胞NAD⁺水平的治療方法有望延長(zhǎng)健康期，但尚不清楚NAD⁺如何影響細(xì)胞衰老。最近研究顯示，衰老細(xì)胞的NAMPT表達(dá)上調(diào)（表1），以及SASP均取決于NAD⁺水平。用NMN處理衰老細(xì)胞可以增強(qiáng)SASP，導(dǎo)致慢性炎癥增加，并且促進(jìn)炎癥驅(qū)動(dòng)的癌癥的發(fā)展。這些研究結(jié)果表明，NAR⁺增強(qiáng)劑（如NR和NMN）的給藥可能以長(zhǎng)期副作用為代價(jià)，例如促進(jìn)慢性炎癥和癌癥的發(fā)展。因此，更多地了解提高NAD⁺水平的益處和其他副作用將是未來(lái)研究和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。由于炎癥是一個(gè)非常復(fù)雜且多效的過(guò)程，因此需要進(jìn)一步研究以更好地了解NAD⁺水平在怎樣的條件下如何影響不同的炎癥狀態(tài)，并確定NAD⁺代謝以怎樣的機(jī)制影響炎癥性免疫和衰老細(xì)胞的生物學(xué)問(wèn)題。

盡管有很多文獻(xiàn)記載了在衰老組織中觀察到衰老細(xì)胞的積累，并且這些組織中伴隨著NAD⁺水平的下降，但尚無(wú)研究將衰老過(guò)程中炎癥性衰老細(xì)胞的積累與NAD⁺水平聯(lián)系起來(lái)。最近，有研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，哺乳動(dòng)物組織中CD38含量增加，并且已經(jīng)提出CD38是導(dǎo)致NAD⁺含量下降的主要NAD⁺消耗酶。但是，在衰老組織中驅(qū)動(dòng)CD38表達(dá)增加的機(jī)制以及在這些組織中表達(dá)CD38的細(xì)胞類型尚不清楚。最近的觀察表明，先天免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，可能是對(duì)SASP產(chǎn)生NAD⁺降解的主要細(xì)胞群，從而導(dǎo)致了整個(gè)生物體NAD⁺水平的下降。作者的研究表明，在衰老細(xì)胞中共培養(yǎng)或在衰老細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)了NAD⁺消耗性酶CD38的表達(dá)增強(qiáng)和增殖增加。重要的是，另一小組也獨(dú)立地表明衰老細(xì)胞及其SASP激活巨噬細(xì)胞中CD38的表達(dá)并促進(jìn)CD38依賴性NADase活性。此外，在衰老的小鼠模型和經(jīng)衰老誘導(dǎo)化療劑阿霉素治療的小鼠中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪和肝臟等新陳代謝組織中積累的衰老細(xì)胞可以直接激活組織常駐巨噬細(xì)胞中CD38的表達(dá)。為了進(jìn)一步支持炎癥、衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)和NAD⁺之間的聯(lián)系，最近對(duì)小鼠的研究還表明，線粒體功能異常的細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)促炎程序，并分泌促炎細(xì)胞因子，這與更大的衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)、新陳代謝和身體機(jī)能障礙以及過(guò)早衰老有關(guān)。在這種情況下，補(bǔ)充NR能夠通過(guò)減輕炎癥和衰老細(xì)胞負(fù)擔(dān)來(lái)部分挽救這種多發(fā)病綜合征，這與上述NAD⁺前體可以增加SASP表達(dá)的發(fā)現(xiàn)相反。因此，NAD⁺對(duì)衰老的調(diào)節(jié)似乎很復(fù)雜。

總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，在旨在恢復(fù)衰老過(guò)程中NAD⁺水平的方法中，應(yīng)考慮以免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和衰老細(xì)胞）作為靶標(biāo)。但是，在對(duì)增強(qiáng)NAD⁺水平的長(zhǎng)期副作用有更多了解之前，這項(xiàng)工作應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行開展。

（4）神經(jīng)變性

衰老與大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，并伴隨著哺乳動(dòng)物大腦中細(xì)胞NAD⁺水平的降低。在加速衰老的幾種模型中都報(bào)告了NAD⁺消耗的現(xiàn)象，這些模型表現(xiàn)出神經(jīng)退行性變，以及神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）。在與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病期間，大腦中NAD⁺損失的根本原因和機(jī)制仍然未知。但是，有許多證據(jù)支持NAD⁺具有神經(jīng)保護(hù)作用（圖3Ab）。

首先，軸突變性是許多與年齡有關(guān)的神經(jīng)元疾病的先兆，其特征是NAD⁺的快速耗竭。在正常生理?xiàng)l件下，NAD⁺生物合成酶煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶2（nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2，NMNAT2）（圖1；表 1）是軸突的生存因子，由于其快速轉(zhuǎn)折，需要通過(guò)順行軸突運(yùn)輸對(duì)其進(jìn)行持續(xù)補(bǔ)充。但是，在軸突變性過(guò)程中，NMNAT2軸突運(yùn)輸受阻，軸突中的蛋白質(zhì)池迅速降解，導(dǎo)致軸突中NAD⁺的嚴(yán)重消耗。而且，消耗NAD⁺的酶SARM1被軸突損傷激活并通過(guò)促進(jìn)NAD⁺降解介導(dǎo)軸突變性。這最初顯示在Wallerian慢變性（Wallerian degeneration slow，Wld^s）小鼠中，該小鼠受到軸突變性的保護(hù)，顯示出SARM1表達(dá)的缺失和較高的神經(jīng)元NAD⁺水平，這是由于NMNAT1嵌合融合蛋白的過(guò)表達(dá)，它可以從細(xì)胞核重新分配到軸突，在那里它可以替代NMNAT2的活性。SARM1在促進(jìn)軸突損傷中的作用已在其他幾種體內(nèi)模型中得到證實(shí)。Sarm1基因敲除小鼠能夠免受軸突變性的侵害，且可以挽救由于缺乏NMNAT2引起的嚴(yán)重軸突生長(zhǎng)缺陷和圍產(chǎn)期死亡。最近，在神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)顯性負(fù)性表達(dá)的SARM1轉(zhuǎn)基因小鼠模型顯著延遲了軸突變性，提示基因治療或靶向SARM1的小分子有望治療神經(jīng)疾病。

總體而言，Wld^s小鼠研究在很大程度上顯示了生物合成酶NMNAT1、NMNAT2和NMNAT3的神經(jīng)保護(hù)功能，以及它們?cè)诎ㄅ两鹕≡趦?nèi)的幾種神經(jīng)退行性疾病中的保護(hù)作用。但是，機(jī)制尚不清楚。除了上面討論的SARM1依賴性NAD⁺降解調(diào)控外，NMNAT降解自身底物和NAD⁺前體NMN似乎還可以保護(hù)軸突免于變性。與NAD⁺的神經(jīng)保護(hù)作用相反，據(jù)報(bào)道前體NMN具有促進(jìn)SARM1活化并環(huán)化ADP-核糖，導(dǎo)致軸突破壞的神經(jīng)毒性作用。但是，NMN積累導(dǎo)致軸突變性的證據(jù)需要驗(yàn)證，并且仍存在爭(zhēng)議，但這種神經(jīng)毒性作用的可能性還是引發(fā)了對(duì)通過(guò)補(bǔ)充NAD⁺前體（例如NMN）來(lái)增加NAD⁺合成的治療潛力的質(zhì)疑。

支持NAD⁺具有神經(jīng)保護(hù)作用的其他證據(jù)還包括使用P7C3的研究，P7C3是一種氨基丙基咔唑，據(jù)報(bào)道是NAM挽救途徑中NAMPT的變構(gòu)激活劑（框1）。在帕金森病、阿爾茨海默病和ALS158的小鼠模型中，P7C3被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外，據(jù)報(bào)道，除SARM1外的NAD⁺消耗酶在衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮消耗細(xì)胞內(nèi)NAD⁺的作用。例如，CD38的表達(dá)在阿爾茨海默病進(jìn)展過(guò)程中增加，而缺乏CD38的阿爾茨海默氏病小鼠模型（Cd38-knockout mice）大腦中NAD⁺水平升高，表現(xiàn)出較輕的疾病表型。與NAD⁺的神經(jīng)保護(hù)作用一致，Cd38敲除小鼠也受到保護(hù)，免受缺血性腦損傷后神經(jīng)元死亡的影響。腦中的多種細(xì)胞類型，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)CD38，用炎癥細(xì)胞因子處理小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)CD38的表達(dá)。與這一發(fā)現(xiàn)一致的是，CD38的表達(dá)與小鼠大腦中伴隨著大量炎癥性巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥有關(guān)。據(jù)報(bào)道，CD38及其同系物CD157也會(huì)影響社會(huì)行為，這證實(shí)了NAD⁺對(duì)神經(jīng)元功能的功能影響。盡管沒有直接證據(jù)表明CD38在神經(jīng)退行性疾病中具有因果作用，但如上所述，CD38逐漸成為與炎癥和衰老密切相關(guān)的關(guān)鍵酶，且與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。最后，PARP1的激活還與阿爾茨海默病和帕金森病的發(fā)病有關(guān)。使用各種阿爾茨海默病和帕金森病模型的體內(nèi)研究表明，PARP1的缺失可防止腦功能障礙和認(rèn)知功能下降。然而，在神經(jīng)退行性變過(guò)程中PARP1激活對(duì)NAD⁺耗竭的貢獻(xiàn)尚待探索。

綜上，越來(lái)越多的證據(jù)表明NAD⁺是維持健康神經(jīng)系統(tǒng)的主要代謝物，并且可以影響多種腦細(xì)胞類型的生物學(xué)，這表明抵消與衰老相關(guān)的NAD⁺水平下降可能是一種可行的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)使用NAD⁺補(bǔ)充劑恢復(fù)NAD⁺水平以及兩種生物合成酶NAMPT和NMNAT1的過(guò)表達(dá)可防止軸突變性。此外，NAD⁺前體NR和NMN改善了阿爾茨海默病大鼠和小鼠模型中的神經(jīng)元細(xì)胞健康、記憶和認(rèn)知功能，并在帕金森病的果蠅黑色素體模型和ALS139小鼠模型中顯示了神經(jīng)保護(hù)特性。重要的是，目前幾項(xiàng)使用NAD⁺前體（尤其是NR）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以期用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和促進(jìn)健康衰老（表 2），這些試驗(yàn)無(wú)疑將拓展人們對(duì)人類神經(jīng)退行性過(guò)程中NAD⁺代謝的了解。

（三）提高NAD⁺水平的目標(biāo)及策略

在過(guò)去的二十年中，NAD⁺在健康衰老和長(zhǎng)壽中的重要性已得到認(rèn)可。在不同動(dòng)物模型（如秀麗隱桿線蟲、黑線蟲、嚙齒動(dòng)物和人類原代細(xì)胞）中進(jìn)行的臨床前研究已明確表示，NAD⁺含量隨年齡而下降，其下降幅度為10％至65％，具體取決于不同的器官和年齡。 NAD⁺可以通過(guò)飲食和生活方式選擇來(lái)調(diào)節(jié)（圖4），也可以通過(guò)藥物調(diào)節(jié)，到目前為止，已經(jīng)探索出了三種增加NAD⁺水平的主要方法：從飲食途徑補(bǔ)充參與NAD⁺挽救通路的NAD⁺前體； NAD⁺生物合成酶的調(diào)節(jié)，特別是那些調(diào)節(jié)從頭合成和挽救途徑的限速步驟的酶（分別為α-氨基-β-羧基粘康酸酯ε-半醛脫羧酶(α-amino-β-carboxymuconate ε-semialdehyde decarboxylase ，ACMSD）和NAMPT）；以及與NAD⁺降解有關(guān)的酶（如PARPs和CD38）的抑制作用。 NAD⁺水平的提高已在多種人類疾病小鼠模型（表 1）中顯示出功效，從而導(dǎo)致了衰老期間人類對(duì)NAD⁺增強(qiáng)劑的眾多臨床試驗(yàn)（表 2）。

嚙齒動(dòng)物的大多數(shù)臨床前研究表明，NAD⁺增強(qiáng)療法具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化潛力。但對(duì)人體的研究尚不成熟，迄今為止，評(píng)估NAD⁺前體的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)的臨床試驗(yàn)初步表明，NMN和NR的給藥是安全的，可以有效提高健康志愿者中NAD⁺的水平（表 2）。值得注意的是，使用NR進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)比使用NMN進(jìn)行的臨床試驗(yàn)更多，這些試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾。一項(xiàng)試驗(yàn)表明，短期NR給藥對(duì)健康的老年人有一定的有益作用，另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)ALS患者也顯示出積極的結(jié)果。但是，NR對(duì)肥胖的老年男性幾乎沒有影響（另請(qǐng)參見“新陳代謝功能障礙”和“表 2”部分的討論）。因此，需要進(jìn)一步的人類臨床研究以確定合適的劑量，治療時(shí)間和長(zhǎng)期的毒理學(xué)結(jié)果，并考慮參與者的多樣性，以更好地助推NAD⁺增強(qiáng)策略的轉(zhuǎn)化。

（1）膳食補(bǔ)充

不同NAD⁺前體對(duì)酵母和秀麗隱桿線蟲的壽命和健康的影響已經(jīng)得到了廣泛研究。在野生型酵母和秀麗隱桿線蟲中，低（微摩爾）濃度的NR以去乙酰化酶依賴性方式延長(zhǎng)壽命。另外，在野生型秀麗隱桿線蟲上施用NAM 觀察到壽命延長(zhǎng)。但是，NAM的超生理劑量（1-5 mM，而在延長(zhǎng)壽命的實(shí)驗(yàn)中使用的200 μM）也與酵母和秀麗隱桿線蟲的壽命縮短有關(guān)。因此，不清楚NAM在衰老過(guò)程中是有益還是有害的。這種差異的一種可能解釋是NAM可以直接和間接地影響NAD⁺功能。除了作為挽救途徑中的直接NAD⁺前體，NAM還是NAD⁺分解代謝的副產(chǎn)物，并且在高濃度下，可作為NAD⁺依賴酶（如 PARPs和去乙酰化酶）的反饋抑制劑。但是，有關(guān)高劑量NAM抑制作用的結(jié)果在一些動(dòng)物研究中尚無(wú)定論。NAM抑制NAD⁺活性的另一個(gè)可能原因可能是NAM水平升高導(dǎo)致NAM甲基化成比例增加。反過(guò)來(lái)，這會(huì)影響甲基的細(xì)胞利用率，這對(duì)于DNA甲基化和基因表達(dá)調(diào)節(jié)（框2）很重要。高水平的甲基化NAM與2型糖尿病、帕金森氏病和心臟病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明最安全的NAM劑量和治療時(shí)間。

增強(qiáng)NAD⁺的策略也已被用于延長(zhǎng)患年齡相關(guān)疾病患者的壽命。使用NR和/或NMN的NAD⁺補(bǔ)給還有效延緩了A型干性皮膚色素性干燥、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張和Cockayne綜合征的相關(guān)秀麗隱桿線蟲模型中的早衰表型，并延長(zhǎng)了以上模型和一種Werner綜合征的蠕蟲模型的壽命。NMN治療在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥小鼠模型中也顯著提高了NAD⁺水平和最大壽命。在肌肉營(yíng)養(yǎng)不良的小鼠模型中，NR的治療還能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體代謝來(lái)改善肌肉干細(xì)胞的功能。

迄今為止，很少有研究調(diào)查NMN、NAM和NR對(duì)延長(zhǎng)野生型小鼠的健康壽命和/或壽命的影響。在一項(xiàng)研究中，從5個(gè)月大開始長(zhǎng)期（1年）喂養(yǎng)NMN小鼠可提高全身胰島素敏感性，能量代謝和體力活動(dòng)，并改善血脂狀況，而沒有明顯的毒性作用。在另一項(xiàng)研究中，長(zhǎng)期施用NAM可以預(yù)防與高脂飲食有關(guān)的疾病，促進(jìn)健康，但對(duì)壽命沒有顯著影響。最后，在老年小鼠中服用NR可以延長(zhǎng)壽命（5％），但幅度很小。這些結(jié)果反映出大多數(shù)使用NAD⁺前體的臨床前研究都集中于通過(guò)抵消以NAD⁺水平下降為特征的各種與年齡相關(guān)的疾病（表 1）。研究表明，NMN增強(qiáng)了各種器官的線粒體功能，包括骨骼肌、腎臟、肝、心臟、眼睛、腦和心血管系統(tǒng)，并且可以減輕血管的氧化應(yīng)激，包括老年大腦皮層的神經(jīng)血管耦合反應(yīng)的改善。NMN補(bǔ)充的這些作用可能是由去乙酰化酶介導(dǎo)的。例如，SIRT3介導(dǎo)NMN誘導(dǎo)在心肌病小鼠模型中的心臟和心外代謝功能改善。補(bǔ)充NMN還可以通過(guò)依賴SIRT1的機(jī)制增加老年小鼠的血流量和耐力，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量并改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

最后，已經(jīng)表明，還原形式的NR、NRH，比NR在增加細(xì)胞內(nèi)NAD⁺含量方面更穩(wěn)定和有效，這是通過(guò)新的代謝途徑發(fā)生的，其中腺苷激酶將NRH轉(zhuǎn)化為NMNH，然后被氧化為NNN 或進(jìn)一步被NMNAT代謝產(chǎn)生NADH，然后產(chǎn)生NAD⁺。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)比較相對(duì)于更常用的NAD⁺前體NAM，NR和NMN使用NRH作為治療藥物的功效，以及其潛在的副作用。

總之，以上討論的有關(guān)NAD⁺前體的臨床前結(jié)果表明，NAD⁺的增強(qiáng)可以改善哺乳動(dòng)物的健康狀況甚至延長(zhǎng)壽命。NAD⁺前體在其它動(dòng)物中表現(xiàn)出的這些有益作用可能在人類身上也有用，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試（表 2）。

（2）NAD⁺生物合成的調(diào)控

NAD⁺的挽救和從頭合成途徑也是提高體內(nèi)NAD⁺水平的療法的潛在靶標(biāo)。具體而言，已提出了NAMPT活化劑，NAD⁺清除途徑中的限速酶和NMNATs（它們參與于NAD⁺從頭合成和挽救途徑）（圖1），被認(rèn)為是提高組織NAD⁺水平的可能的治療手段。實(shí)際上，神經(jīng)保護(hù)劑P7C3增強(qiáng)了經(jīng)阿霉素處理的人細(xì)胞中的NAMPT活性并提高了NAD⁺水平，表明它可能是衰老和與年齡有關(guān)的疾病過(guò)程（如神經(jīng)退行性疾?。┑墓δ苄灾委焺?。但是，P7C3在增加NAMPT活性方面的真正功效仍然存在爭(zhēng)議。最近，有人提出了另一種小分子SBI-797812作為有效的NAMPT活化劑，其活性在納摩爾范圍內(nèi)。這種化合物增加了NAMPT介導(dǎo)的NMN的體外生產(chǎn)，重要的是增加了細(xì)胞系和體內(nèi)的NAD⁺水平。盡管SBI-797812在體內(nèi)僅提高肝臟NAD⁺水平的作用有限，但這是提高細(xì)胞內(nèi)NAD⁺水平的有前途的藥理方法。此外，TES-991和TES-102524對(duì)ACMSD的藥理抑制作用增強(qiáng)了從頭開始的NAD⁺合成和SIRT1活性，最終增強(qiáng)了小鼠肝、腎和腦中線粒體的功能。盡管這些策略有望提高NAD⁺的治療水平，但仍然存在的挑戰(zhàn)之一是，更精確地確定其中一些分子（例如P7C3）如何在分子水平上發(fā)揮作用，確定其靶標(biāo)并探索潛在的脫靶效應(yīng)。

除了調(diào)節(jié)NAD⁺水平外，近年來(lái)，人們還主要通過(guò)施用氧化還原循環(huán)醌β-拉帕酮（一種NAD（P）H：醌的外源底物）來(lái)調(diào)節(jié)NAD⁺ / NADH氧化還原平衡。受體氧化還原酶1（NQO1），可從NADH再生NAD⁺。NQO1被顯示為受熱量限制（雖然不足以介導(dǎo)這種飲食干預(yù)的抗衰老作用），并且通過(guò)施用β-拉帕酮來(lái)增強(qiáng)NQO1的活性，改善線粒體功能障礙，可以防止老年小鼠運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能下降。然而，NQO1通常在大多數(shù)實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)，在這些實(shí)體瘤中，β-拉帕酮給藥會(huì)導(dǎo)致氧化還原循環(huán)和氧化應(yīng)激的失衡。因此，β-拉帕酮視情況而定可能有多種作用，應(yīng)謹(jǐn)慎服用。

（3）抑制NAD⁺消耗

靶向NAD⁺降解酶和途徑可能是最近治療學(xué)發(fā)展中最引人注目的領(lǐng)域。特別是，針對(duì)PARPs和NADase，包括CD38、CD157和SARMs，具有治療與NAD⁺水平下降相關(guān)的年齡相關(guān)疾病的巨大潛力。在高糖條件下的秀麗隱桿線蟲共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥模型中，PARP抑制可導(dǎo)致野生型蠕蟲的壽命顯著延長(zhǎng)。

PARP1抑制劑（例如Olaparib和Rucaparib）已作為癌癥的化學(xué)療法或單藥治療的輔助產(chǎn)品上市。它們使腫瘤對(duì)DNA損傷敏感，但由于毒性而用途有限。 CD38是哺乳動(dòng)物中主要的NADase之一，并且在與年齡相關(guān)的NAD⁺水平下降中起關(guān)鍵作用（請(qǐng)參見“ 衰老中的NAD⁺依賴性機(jī)制”一節(jié)）。 CD38的幾種抑制劑已經(jīng)存在或正在開發(fā)中，其中一些會(huì)增強(qiáng)體內(nèi)NAD⁺的水平。例如，芹菜素是一種天然存在的類黃酮，可增強(qiáng)人肥胖癥小鼠模型中人細(xì)胞和小鼠肝臟組織中NAD⁺的水平，并改善葡萄糖水平和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。最近，芹菜素已被證明可以下調(diào)CD38的表達(dá)，并增加糖尿病大鼠腎臟中細(xì)胞內(nèi)NAD⁺ / NADH的比例以及SIRT3介導(dǎo)的線粒體抗氧化酶的活性。另一種黃酮類CD38抑制劑木犀草苷可提高小鼠心肌缺血后的NAD⁺水平并保護(hù)內(nèi)皮和心肌。盡管在這種情況下未直接評(píng)估NAD⁺水平，臨床上發(fā)現(xiàn)木犀草素對(duì)自閉癥兒童具有神經(jīng)保護(hù)作用。另外，4-氨基喹啉的幾種衍生物，包括化合物78c，抑制小鼠肌肉、肝臟和心臟中的CD38并提高NAD⁺水平。化合物78c還可以防止小鼠中與年齡相關(guān)的NAD⁺水平下降，并且用該化合物治療衰老小鼠可改善代謝功能障礙，減少DNA損傷積累并改善肌肉功能。盡管該研究的作者沒有直接闡述壽命變化，但他們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了78c可以促進(jìn)長(zhǎng)壽期間AMPK途徑的激活并降低mTOR–p70^S6K和ERK通路的激活水平。最近發(fā)現(xiàn)，化合物78c保護(hù)小鼠免受缺血后內(nèi)皮和心肌細(xì)胞受損的傷害。總體而言，越來(lái)越多的證據(jù)表明，靶向CD38和相關(guān)的消耗NAD⁺的酶（如PARPs）具有通過(guò)增強(qiáng)NAD⁺的靶標(biāo)來(lái)延長(zhǎng)人類健康壽命的潛力，并且?guī)追N抑制CD38及其NADase活性的藥理方法正在開發(fā)之中（表1）。

表1：使用NAD⁺增強(qiáng)策略的人類疾病小鼠模型的臨床前研究

表2：關(guān)注衰老的人體臨床試驗(yàn)

（四）總結(jié)與展望

從最初發(fā)現(xiàn)后的將近90年間，NAD⁺已成為衰老領(lǐng)域研究的一種重要代謝產(chǎn)物，并且NAD⁺水平下降已成為多種與年齡有關(guān)的疾病的既定特征。NAD⁺領(lǐng)域發(fā)展迅速，已發(fā)展成為生物醫(yī)學(xué)研究中令人興奮的主要研究領(lǐng)域之一。 在過(guò)去的5年中，該領(lǐng)域的研究已經(jīng)有了許多進(jìn)展，其中包括創(chuàng)新高效的工具和技術(shù)的發(fā)展，這些進(jìn)一步加深了人們對(duì)NAD⁺水平如何影響或受復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)、代謝和細(xì)胞通路影響的理解。此外，通過(guò)使用穩(wěn)定同位素示蹤和NAD⁺生物傳感器，人們對(duì)在細(xì)胞水平和系統(tǒng)水平上如何調(diào)節(jié)NAD⁺水平也加深了理解。現(xiàn)在，人們對(duì)導(dǎo)致NAD⁺水平隨年齡下降的機(jī)制以及消耗NAD⁺的酶（例如CD38和SARM1）以及PARPs在此過(guò)程中的新興作用有了更深入的了解。此外，現(xiàn)在已知NAD⁺水平的這種下降會(huì)影響多種年齡相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程，包括DNA修復(fù)、氧化應(yīng)激和免疫細(xì)胞功能。最近的臨床前試驗(yàn)已經(jīng)證明，在多種不同的動(dòng)物模型中NAD⁺耗竭均是年齡相關(guān)疾病（包括神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和早老癥）的關(guān)鍵途徑。但是，尚不清楚在特定疾病中哪些細(xì)胞和酶會(huì)導(dǎo)致NAD⁺水平下降，哪些靶標(biāo)或途徑可用于有效和安全地恢復(fù)NAD⁺動(dòng)態(tài)平衡仍在研究中。但是已證實(shí)多種不同的NAD⁺增強(qiáng)策略可有效延長(zhǎng)健康期和壽命（請(qǐng)參閱“NAD⁺水平下降的治療靶點(diǎn)”部分和表 1）。因此，使用NAD⁺前體（例如NMN和NR），以及促進(jìn)NAD⁺生物合成或抑制NAD⁺降解的小分子，為治療與衰老相關(guān)的疾病和增加人類健康水平提供了令人興奮的治療方法。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)槔夏耆丝谡谘杆僭黾樱⑶宜ダ舷嚓P(guān)疾病預(yù)計(jì)將在未來(lái)幾十年內(nèi)給社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。 然而，NAD⁺增強(qiáng)療法能否真正轉(zhuǎn)化到臨床為人類所用仍然是需要回答的關(guān)鍵問(wèn)題。目前一些人類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以評(píng)估NAD⁺增強(qiáng)的安全性和有效性（表 2），短期NR / NMN給藥的早期試驗(yàn)已證明它是安全的，并且可以提高健康參與者的NAD⁺水平。然而，盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但長(zhǎng)期補(bǔ)充NAD⁺前體是否有任何副作用仍是未知的。此外，還需要回答許多其他問(wèn)題，以加深人們對(duì)NAD⁺增強(qiáng)療法潛力的認(rèn)識(shí)：NMN和NR是否存在任何組織/疾病特異性？對(duì)于不同疾病，NAD⁺前體的治療劑量是多少？是否可以考慮將增強(qiáng)NAD⁺的策略（例如CD38和/或PARP1抑制劑）與補(bǔ)充NAD⁺的前體相結(jié)合？希望目前進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟诓痪玫膶?lái)為這些尚未解決的問(wèn)題提供一些啟示，并為未來(lái)的發(fā)展方向奠定基礎(chǔ)，以解讀NAD⁺在人類衰老過(guò)程中的作用。

責(zé)編：王翠楊珊珊

排版：陸小炮

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