編譯：古雨，編輯：謝衣、江舜堯。

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1.早期腸道代謝產(chǎn)物與幼兒哮喘有關

使用質譜法分析了361例（85例哮喘VS 276例對照）3歲幼兒的糞便樣本。經(jīng)過邏輯回歸分析，從鑒定出的737種腸道代謝物中，確定了45種代謝產(chǎn)物與哮喘相關，且除了骨甾烷醇、半胱氨酸甘氨酸、3-羥基吡啶外，大部分與哮喘呈正相關。在通過多次校正后后，發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸（PUFA），omega-6二十碳五烯酸和二?；视腿匀伙@著。由于類固醇類藥物可能會影響患者的腸道代謝，于是將類固醇的使用作為協(xié)變量納入模型再次分析，未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)發(fā)生改變。接著作者為探究代謝物的功能，將所有的代謝物使用WGCNA分析構建網(wǎng)絡，確定了54個高度相關的模塊，并發(fā)現(xiàn)二?；视?、PUFA模塊與哮喘負相關。綜上，哮喘患者中，大多數(shù)腸道代謝物減少，且PUFA，內(nèi)源性大麻素和二?；视褪桥c哮喘高度相關的脂質代謝物模塊。

2.母乳喂養(yǎng)是哮喘相關腸代謝物的潛在決定因素

接著，作者探索了與哮喘相關的潛在決定因素。經(jīng)過卡方檢驗，分娩方式、3歲以下幼兒的日托照顧、幼兒期是否接觸寵物狗、年長家庭成員的存在與哮喘沒有關聯(lián)。但是，有哮喘的幼兒更有可能使用或接觸抗生素，且在出生后前4個月接觸母乳喂養(yǎng)的次數(shù)更少。通過進一步分析腸道代謝物在哮喘與母乳喂養(yǎng)的中介效應，發(fā)現(xiàn)8種代謝產(chǎn)物與母乳喂養(yǎng)和哮喘之間存在關聯(lián)，且7種為二?；视?，與哮喘負相關且與母乳喂養(yǎng)呈正相關，且中介分析顯示，母乳喂養(yǎng)與哮喘之間的關系中，有13％是由二?；视湍c代謝模塊介導的。綜上，生命的最初4個月缺乏純母乳喂養(yǎng)是哮喘的危險因素，其可部分通過腸代謝物（包括二?；视停┢鹱饔?。

3.腸道代謝組與腸道微生物組，血漿代謝組和飲食總體相關

作者通過協(xié)慣量分析（co-intertia anaysis，CoIA）確定腸道代謝組與其他相關“組學”的關聯(lián)程度，即通過糞便樣品定量16S rRNA的腸道微生物組、通過質譜分析的血漿代謝物譜以及評估飲食的食物頻率問卷調(diào)查數(shù)據(jù)。結果顯示，飲食和血漿代謝組與腸道代謝組存在相關關系，且腸道微生物組與腸道代謝組的相似性最大。以上表明，飲食、血漿代謝組及腸道微生物組與腸道代謝組之間存在相關，且腸道代謝組與腸道微生物組之間的關系最為顯著，與幼兒哮喘相關。

3.1腸道細菌類群與腸道代謝產(chǎn)物

作者使用稀疏典型相關分析（Sparse CCA）來鑒定哮喘幼兒中與腸道代謝物相關的細菌群，進而尋找與哮喘有關的代謝活躍細菌?；趯?7種腸道代謝物以及29種細菌類群的分析，并進行校正后，結果顯示腸道代謝物和細菌種群得分分別與哮喘正相關，且腸道代謝物與細菌種群之間相關，而克里斯滕氏菌科的物種豐度與哮喘及代謝產(chǎn)物的相關性最強。接著作者將單個代謝物替換為代謝物模塊繼續(xù)分析，發(fā)現(xiàn)包括PUFA和內(nèi)源性大麻素模塊在內(nèi)的8個代謝物模塊（先前已證明與哮喘相關）與細菌群有關。綜上，腸道代謝組和微生物組之間存在很強的關聯(lián)，會影響哮喘風險。且PUFA，內(nèi)源性大麻素和克里斯滕氏菌科物種參與了相關的微生物組-代謝組相互作用。

圖2 腸道代謝物（行）和腸道細菌分類群（列）的相關熱圖，特征名稱之后為每個特征給出負載系數(shù)，符號表示關聯(lián)方向。紅色表示負相關，黃色表示正相關。

3.2腸道代謝組和血漿代謝組

作者繼續(xù)使用Sparse CCA方法分析，分析41種腸道代謝產(chǎn)物和37種血漿代謝產(chǎn)物的相關性。結果顯示，兩者存在相關關系，且與哮喘正相關，且γ-生育酚/β-生育酚在腸道代謝物和血漿中均具有最高的負載系數(shù)，但單獨分析腸道代謝組、血漿代謝組與哮喘的關系時，γ-生育酚/β-生育酚與哮喘并沒有相關性，可能維生素E以γ-生育酚/β-生育酚的形式存在協(xié)同作用，從而影響整個系統(tǒng)對與哮喘相關的“組學”的影響。此外，作者并沒有發(fā)現(xiàn)PUFA，內(nèi)源性大麻素和二?；视湍K在血漿和腸道代謝組存在關聯(lián)，提示腸道和血漿脂質可能通過不同的機制影響哮喘的風險。

圖3 腸道代謝物（行）和血漿代謝物（列）的相關熱圖

3.3飲食攝入與腸道代謝組

作者分析飲食中的7種食物攝入和41種腸道代謝物的相關性。結果顯示，兩者存在相關關系，且與哮喘正相關，油炸和加工肉類，如炸雞，雞塊，熱狗和漢堡包的攝入與腸道代謝物具有更強的相關性。接著作者將單個代謝物替換為代謝物模塊繼續(xù)分析，發(fā)現(xiàn)包括PUFA和內(nèi)源性大麻素模塊在內(nèi)的8個代謝物模塊（先前已證明與哮喘相關）與食物攝入有關。以上分析表明，富含肉類（尤其是油炸或加工肉類）的飲食與哮喘存在關聯(lián)，且這種關聯(lián)部分是由腸道代謝產(chǎn)物所介導的。

圖4食攝入物（行）和腸道代謝物（列）的相關熱圖

與哮喘相關的大多數(shù)腸道代謝物在哮喘患者中減少，可能是其特定微生物和代謝產(chǎn)物的早期消耗。網(wǎng)絡分析顯示哮喘與PUFA，二酰基甘油和內(nèi)源性大麻素3組腸道脂質之間呈負相關。PUFA發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)類花生酸和促分解介質的前體作用，但是在本文分析中，未發(fā)現(xiàn)血漿PUFA和腸道PUFA存在關聯(lián)。說明腸道和血漿PUFAs通過不同的機制影響哮喘的風險。二?；视褪菂⑴c功能的關鍵細胞內(nèi)信號轉導第二信使，包括免疫細胞信號轉導和細胞生長。文章報道了腸道二酰基甘油介導飲食因素與哮喘之間的關聯(lián)，即糞便二?；视褪悄溉槲桂B(yǎng)與哮喘之間負相關的中介。母乳喂養(yǎng)對腸道微環(huán)境有長期影響，且發(fā)現(xiàn)食物攝取中，油炸和加工肉類與腸二?；视拖嚓P，且二?；视投啾挥糜谑澄锏娜榛瘎?，表明母乳喂養(yǎng)和隨后的飲食都會通過影響腸道代謝組而影響哮喘。內(nèi)源性大麻素具有飲食和內(nèi)源性來源，涉及廣泛的系統(tǒng)過程，包括免疫和代謝功能的調(diào)節(jié)。大麻素與哮喘之間存在負相關關系，且與哮喘相關的微生物組也有關，可能其參與了肥大細胞、過氧化物酶體增殖物受體α或類花生酸的活性有關。腸道微生物組與腸道代謝組之間有很強的整體聯(lián)系，特別是克里斯滕氏菌科的細菌?？死锼闺暇c低體重（相對于肥胖）密切相關。腸道γ-生育酚/β-生育酚在所有稀疏典型相關分析中，具有正相關關系。維生素E具有抗氧化特性，并與降低哮喘風險始終保持聯(lián)系。但γ-生育酚/β-生育酚的作用可能是間接的，因為以單獨的代謝產(chǎn)物形式分析時與哮喘無關。富含油炸和加工肉類的飲食也與哮喘相關的腸道代謝產(chǎn)物有關，說明腸道代謝物部分參與油炸和加工肉類消費與哮喘之間的因果關系。

本文基于3歲哮喘幼兒的腸道代謝組進行了表征，并且將飲食，微生物組和血漿代謝組學納入幼兒期腸道代謝組的評估。腸道代謝組與腸道微生物組，血漿代謝組和飲食之間存在與哮喘相關的相互作用，出生后前四個月缺乏純母乳喂養(yǎng)會增加患哮喘的風險，并可能通過擾動腸道代謝組而起作用。綜合分析表明，在哮喘幼兒中腸道代謝組與腸道微生物組密切相關，克里斯滕氏菌科物種可能在這種關系中起作用。富含油炸或加工肉類的飲食，可能與腸道代謝產(chǎn)物有關。最后，γ-生育酚/β-生育酚形式的維生素E對哮喘風險可能具有間接的影響，以上結果還需要在今后的研究中進行重復（圖5）。

圖5 總覽

原文網(wǎng)址：https://www./article/S0091-6749(19)30406-3/fulltext