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論文ID

原名：Role of the gut microbiota in nutrition and health

譯名：腸道菌群在營養(yǎng)和健康中的作用

期刊：The BMJ 

IF：23.259

發(fā)表時間：2018年

通信作者：Tim D Spector

通信作者單位：Department of Twin Research and Genetic Epidemiology, King’s College London, London, UK

綜述內(nèi)容

微生物組是指在特定環(huán)境中微生物群本身所組成的群體（框1）。在人類的胃腸道中大約有100萬億個微生物（大多數(shù)是細(xì)菌，但也有病毒、真菌和原生動物），微生物群落現(xiàn)在被認(rèn)為是人體的虛擬器官。人類基因組由大約23000個基因組成，而微生物組編碼了超過300萬個基因，產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物改變了宿主的許多功能，從而影響宿主的表型和健康。

框1:術(shù)語表

1     腸道菌群的研究

雙胞胎研究表明，盡管腸道菌群與遺傳相關(guān)，但與飲食、藥物等因素有關(guān)的環(huán)境因素更多的決定微生物群組成。腸道微生物在人類健康的許多方面都很關(guān)鍵，包括免疫、代謝和神經(jīng)行為特征（圖1）。不同層次的研究表明腸道菌群在人類健康中的作用，如通過動物模型和人類研究。動物模型可以幫助識別腸道微生物和機制，但這些研究在多大程度上可以替換到人體尚不清楚。在人類研究中，發(fā)現(xiàn)微生物和健康特征之間有一定的關(guān)系，但由于無法評價其因果關(guān)系而受到限制。最有力的證據(jù)來自介入臨床研究，特別是隨機對照試驗。腸道菌群的組成通常是基于DNA來定量的，比如16S rRNA二代測序或全基因組鳥槍法測序，而且可據(jù)此推斷微生物的功能。在糞便和血清中的微生物代謝產(chǎn)物可使用代謝組學(xué)方法測定。

圖1 腸道菌群在健康和疾病中的作用的示意圖

2 腸道菌群的作用是什么

腸道菌群可發(fā)酵不可消化的底物如膳食纖維和內(nèi)源性腸黏液，發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）和氣體，有利于特殊微生物的生長。產(chǎn)生的SCFAs主要有乙酸、丙酸和丁酸。丁酸能為人類結(jié)腸菌細(xì)胞提供主要能量來源，能誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，激活腸道葡萄糖生成，對葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)有一定的好處。上皮細(xì)胞可通過β氧化消耗大量的氧氣，產(chǎn)生缺氧狀態(tài)，丁酸可維持氧氣平衡，防止腸道微生物群失調(diào)。丙酸被轉(zhuǎn)移到肝臟，通過與腸道脂肪酸受體的相互作用從而調(diào)節(jié)葡萄糖的產(chǎn)生。乙酸——含量最多的SCFA，是細(xì)菌生長必不可少的代謝產(chǎn)物，能夠到達(dá)外周組織，在膽固醇代謝和脂肪生成中發(fā)揮著很重要的作用。

隨機對照試驗表明，高濃度的SCFAs與降低食源性肥胖和降低胰島素抵抗相關(guān)。丁酸和丙酸（乙酸不可以），可以調(diào)節(jié)腸道激素，從而降低小鼠的食欲和食物攝入量。腸道微生物可以促進膽汁酸代謝，產(chǎn)生未結(jié)合的和次級膽汁酸，作為信號分子和代謝調(diào)節(jié)劑，影響重要的宿主代謝通路。腸道菌群的其他特定代謝產(chǎn)物直接與人類健康相關(guān)，例如三甲胺和吲哚丙酸。三甲胺的產(chǎn)生依賴于腸道菌群對膳食中磷脂酰膽堿和肉堿（肉類和奶制品）中的利用，因此其在血液中的含量因人而異。三甲胺在肝臟中被氧化為氧化三甲胺，其與動脈粥樣硬化風(fēng)險的增加和主要不良心血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān)。吲哚丙酸與膳食纖維攝入量高度相關(guān)，在體外具有強大的自由基清除活性，這似乎降低了2-型糖尿病的發(fā)病率。

3     腸道菌群和肥胖

腸道菌群在肥胖的發(fā)展過程中起著很重要的作用。大多數(shù)對超重和肥胖人群的研究表明，微生物失調(diào)能夠?qū)е缕涠鄻有暂^低。研究表明，攝入肥胖人類糞便微生物的無菌小鼠比攝入健康體重人類微生物的小鼠增重更多。一項對英國雙胞胎的大型研究發(fā)現(xiàn)，在超重的人群中，屬水平的Christensenella是很罕見的，而當(dāng)把它給無菌小鼠灌胃以后，它可以防止體重增加。這種微生物和類似Akkermansia的微生物與較低的內(nèi)臟脂肪沉積相關(guān)。雖然很多令人信服的研究來自于小鼠模型，但人類的長期體重增加（超過10年）與微生物群多樣性的降低相關(guān)，而攝入低水平的膳食纖維更加劇了這種關(guān)系。腸道菌群失調(diào)可能通過免疫失調(diào)、能量調(diào)節(jié)、腸道激素調(diào)節(jié)和促炎等多種機制促進飲食引起的肥胖和代謝并發(fā)癥，如脂多糖內(nèi)毒素通過腸道屏障進入門脈循環(huán)，見圖1。

4     腸道菌群的多樣性和健康的關(guān)系

與健康對照組相比，炎癥性腸病、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、1-型糖尿病、異位性濕疹、腹腔疾病、肥胖癥、2-型糖尿病和動脈硬化患者的菌群多樣性較低。在克羅恩病中，吸煙者的腸道菌群多樣性降低。多樣性降低與疾病之間的關(guān)聯(lián)表明，物種豐富的腸道生態(tài)系統(tǒng)更能抵御環(huán)境的影響，因為完整的生態(tài)系統(tǒng)中功能相關(guān)的微生物可以彌補其他缺失物種的功能。因此，多樣性似乎是一個腸道健康的良好指標(biāo)。但最近的介入性研究表明，膳食中膳食纖維含量的大幅增加會短暫的降低菌群多樣性，因為消化膳食纖維的腸道菌群會變得特別豐富，導(dǎo)致菌群組成的改變，但通過競爭性的相互作用，使得其多樣性降低。

腸道菌群在人體中的功能作用已經(jīng)通過糞便菌群移植得到證實。在梭狀芽孢桿菌感染病例中，藥物不容易治療，但通過糞菌移植達(dá)到了很好的效果。對于其他病原菌的感染，糞便移植還沒有進行臨床實踐，但已經(jīng)被探索。例如，將瘦弱健康供體（異基因體）的糞便移植到患有代謝綜合征的患者身上，會比使用自體糞便產(chǎn)生更好的胰島素敏感性，并伴隨著腸道菌群組成的改變。

5 食物和藥物對腸道菌群的影響

不同的食物和飲食模式都能影響腸道內(nèi)菌群的種類，進而影響健康（表1）。高強度的甜味劑通常被用作糖的替代品，比糖要甜很多倍，熱量也很低。盡管監(jiān)管機構(gòu)普遍認(rèn)為這些糖替代品是安全的，但一些動物研究表明，這些糖替代品可能對腸道菌群產(chǎn)生負(fù)面影響。三氯蔗糖，阿斯巴甜和糖精已經(jīng)被證明會破壞腸道菌群的平衡和多樣性。給予12周蔗糖素的大鼠腸道中擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和總需氧菌的比例明顯高于不給予蔗糖素的大鼠，糞便pH值也明顯高于不給予蔗糖素的大鼠。給予三氯蔗糖6個月的小鼠腸道中細(xì)菌促炎基因的表達(dá)增加，糞便代謝產(chǎn)物被破壞。

表1 影響人類健康的食物、營養(yǎng)和飲食模式與它們對腸道菌群的影響有關(guān)

食品添加劑，如在加工食品中普遍存在的乳化劑，也被證明會影響動物的腸道菌群。與未使用乳化劑的小鼠相比，使用較低濃度的兩種常用乳化劑羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80的小鼠表現(xiàn)出較低的菌群多樣性。研究表明，擬桿菌門和疣微菌門減少，與黏液相關(guān)的促炎變形桿菌增加。其他值得關(guān)注的領(lǐng)域包括目前比較流行的限制性飲食對腸道健康的副作用。包括嚴(yán)格的純素飲食、生食或清潔飲食、無麩質(zhì)飲食和低碳水化合物（可發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇）飲食，用于治療腸易激綜合癥。一些人認(rèn)為純素食者比雜食者更健康。一項對15名素食者和16名雜食者的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的血清代謝產(chǎn)物存在顯著差異，但腸道菌群落的差異非常小。研究人員對10只雜食動物進行了為期10天的控制喂食實驗。實驗中，10只雜食動物被隨機分為高脂低膳食纖維、低脂高膳食纖維，研究發(fā)現(xiàn)對腸道菌群組成的影響不大，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生也沒有差別。這些數(shù)據(jù)共同支持了飲食對菌群衍生的代謝組學(xué)的影響，而不僅僅是短期的腸道菌群。

動物和體外研究表明，無麩質(zhì)面包可以減少麩質(zhì)過敏癥或腹腔疾病患者的菌群失調(diào)。但是，大多數(shù)不吃谷蛋白（面筋）的人都沒有乳糜瀉，也沒有被證明是不耐受的。最近的一項大型觀察研究顯示，不吃谷蛋白（面筋）的人患心臟病的風(fēng)險增加，這可能是因為全谷類食物的攝入量減少了。一項研究表明，21個健康的人攝入無谷蛋白的飲食四周以后，腸道菌群發(fā)生了顯著的變化，大多數(shù)人的幾種主要的有益微生物的豐度較低。

在六項隨機對照試驗中，低碳水化合物飲食被證明可以減少腸易激綜合癥發(fā)生。雙歧桿菌比例的降低與腸易激綜合癥患者有關(guān)，通過糞便細(xì)菌譜可以預(yù)測這種飲食的反應(yīng)。低碳水化合物飲食導(dǎo)致了微生物組和代謝組的深刻變化，其持續(xù)時間和臨床相關(guān)性尚不清楚。

除了飲食，藥物也是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。大型比利時-荷蘭人口研究表明，藥物（包括滲透瀉藥、黃體酮、TNF-α抑制劑和盧帕他定）可很大限度的改變微生物群組成（10%范圍內(nèi)變化）。其他研究也顯示了常用質(zhì)子泵抑制劑對微生物群落的影響，這就可以解釋為什么服用這些藥物的人胃腸道感染率較高。研究表明抗生素對腸道微生物也有影響，低劑量的抗生素通常用于家畜以增加它們的生長和體重。許多國家大量使用抗生素用于農(nóng)業(yè)，特別是家禽和牛肉的集約化養(yǎng)殖。幾項人類研究以及許多嚙齒類動物研究都指出，即使在食物中發(fā)現(xiàn)小劑量的抗生素也會對人體產(chǎn)生肥胖效應(yīng)。但人類對抗生素的反應(yīng)非常多變，干預(yù)研究并沒有顯示出一致的代謝結(jié)果。農(nóng)藥和其他化學(xué)物質(zhì)通常被噴灑在食物上，盡管農(nóng)藥含量可能很高，但目前還沒有確鑿的證據(jù)證明它們對腸道健康和有機食品有影響。

飲食偏好對腸道微生物群的影響還缺乏足夠的臨床證據(jù)來得出明確的結(jié)論或建議。但是，未來對食品添加劑、藥物以及飲食改變的安全性和有效性的研究必須考慮到其對腸道菌群的影響。這一點在接受免疫化療的癌癥患者、骨髓接受者和生物醫(yī)學(xué)上的自身免疫性疾病患者身上變得越來越明顯，微生物群的微小變化會導(dǎo)致他們的反應(yīng)發(fā)生重大變化。此外，動物實驗表明，植物雌激素對乳腺癌的保護作用依賴于腸道微生物的存在（如糖化梭狀芽孢桿菌、遲緩埃格特菌、布羅蒂亞、Blautiaproducta和乳內(nèi)酯龍形目)，它們可以將異黃酮轉(zhuǎn)化為生物活性化合物?？?總結(jié)了我們目前關(guān)于腸道菌群、營養(yǎng)和人類健康之間相互作用的知識。

框2：共識和不確定性

6     通過飲食調(diào)節(jié)腸道菌群

改變飲食后，腸道微生物群會發(fā)生變化；非洲裔美國人和非洲農(nóng)村人僅僅改變飲食兩周后，腸道微生物群發(fā)現(xiàn)了顯著的差異。非洲裔美國人食用非洲農(nóng)村飲食后，丁酸鹽產(chǎn)生菌的數(shù)量增加，丁酸的濃度增加2.5倍，并降低了次級膽汁酸的合成。另一項比較植物和動物蛋白飲食變化的研究表明，腸道菌群的變化僅僅需要5天。但是健康的微生物群通過飲食干預(yù)能夠抵抗短暫的變化，這意味著體內(nèi)平衡反應(yīng)可以恢復(fù)最初的群落組成，就像最近面包的例子中所顯示的那樣。

6.1 益生元食物和膳食纖維

目前，大多數(shù)國家認(rèn)為膳食纖維是可食用的碳水化合物聚合物，含有三個或更多的單體單元，對內(nèi)源性消化酶具有抗性，因此在小腸中既不水解也不吸收。膳食纖維中一部分是可發(fā)酵的，這意味著它們是遠(yuǎn)端腸道中微生物的生長底物。一些不易消化的碳水化合物被稱為益生元，它被定義為不被人體消化的食品原料但可有選擇性地滋養(yǎng)益生腸道微生物（如框3）。“益生元”概念曾被批評為“定義差”和“涉及面窄”，一些科學(xué)家更喜歡稱其為微生物群的碳水化合物，它本質(zhì)上相當(dāng)于可發(fā)酵的膳食纖維，因為它們可以作為腸道微生物的生長底物，而腸道微生物具有使用它們的酶活性。

框3：益生元和益生菌是什么

食用抗性淀粉已被證明可以富集一些人的特定細(xì)菌群（青春期雙歧桿菌、布羅米瘤胃球菌和結(jié)直腸息肉病真桿菌）。富集的微生物群落因抗性淀粉和膳食纖維類型的不同而不同，這些變化依賴于碳水化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和微生物獲取它們的酶能力。微生物還需要附著在基質(zhì)上，并能忍受發(fā)酵的條件（如低pH值）。

可利用的碳水化合物對胃腸道微生物組成的影響是巨大的，其中的特殊物種的豐度增加，占糞便微生物菌群的30%以上。因此，可利用的碳水化合物提供了一種潛在的策略來增強微生物群落中有益的但數(shù)量又少的菌群。喂養(yǎng)純化膳食纖維或者植物短期的試驗表明其對微生物的多樣性沒有影響或者降低微生物多樣性，但是在臨床上仍然有好處，可能通過其代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸來實現(xiàn)。

攝入低水平的膳食纖維減少了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，并使胃腸道微生物將其代謝轉(zhuǎn)化為不太有利的營養(yǎng)物質(zhì)，從而產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物。研究表明，低水平的膳食纖維的西方飲食降低了結(jié)腸黏液屏障，引起微生物的入侵，導(dǎo)致病原體的易感性和炎癥，這為西方飲食與慢性疾病的聯(lián)系提供了可能的機制。最近的兩項研究表明，使用牛磺酸可預(yù)防高脂飲食對黏液層滲透性和代謝功能的有害影響?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)，再加上丁酸鹽在防止氧氣誘導(dǎo)的腸道微生物失調(diào)方面的作用，為膳食纖維的攝入提供了強有力的理論依據(jù)，以維持腸道完整的粘膜屏障功能。

大量的研究表明膳食纖維的攝入對人體健康有益。最近的兩個薈萃分析發(fā)現(xiàn)膳食纖維和健康之間存在明確的聯(lián)系。最近的一項介入研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維可顯著降低2-型糖尿病患者的胰島素抵抗，表明腸道菌群的變化與有益的代謝產(chǎn)物之間有一定的聯(lián)系（如丁酸）。

6.2 益生菌食物

益生菌是一種活的微生物，如果給予足夠的量，就會給宿主產(chǎn)生一定的好處。益生菌（主要是雙歧桿菌Bifdobacterium和乳酸桿菌Lactobacillus）可以包含在各種產(chǎn)品中，包括食品、膳食補充劑或藥物。

人們擔(dān)心，大多數(shù)微生物補充劑無法在腸道中定植，也無法對定植的微生物產(chǎn)生影響。但益生菌可通過對宿主的直接作用，獨立于腸道菌群，從而影響腸道健康；例如，通過免疫調(diào)節(jié)或產(chǎn)生生物活性化合物。益生菌補充劑的治療效果已在大量的疾病中得到研究。

我們在Cochrane圖書館中搜索了關(guān)于益生菌的系統(tǒng)綜述，獲得39項研究；在美國醫(yī)學(xué)索引搜索“系統(tǒng)綜述”或“meta分析”和“益生菌”，得到31項研究。我們對過去5年發(fā)表的隨機對照試驗進行了系統(tǒng)回顧，主要治療方法是益生菌（而不是一般的膳食補充劑）。只關(guān)注益生菌組與對照組的比較，至少包含一些中等或高質(zhì)量的隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述，共搜索到22個系統(tǒng)評價（見表2）。

表2 系統(tǒng)綜述分析益生菌在臨床療效中的作用

對313個試驗和46826名參與者的分析顯示，大量的證據(jù)表明益生菌補充劑在腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎，急性上呼吸道感染，小兒囊性病變肺部惡化，小兒濕疹等疾病的預(yù)防都有好處。益生菌也能改善2-型糖尿病患者的心臟代謝參數(shù)，降低血清C反應(yīng)蛋白濃度。但是這些研究都不是同質(zhì)的，益生菌補充劑的類型或劑量不確定，干預(yù)時間的長短也不確定，這限制了其精確的治療。益生菌治療的新興領(lǐng)域包括結(jié)合益生菌和益生元（合生元）生產(chǎn)新的微生物和微生物組，以及產(chǎn)生基于炎癥、癌癥、脂質(zhì)代謝或肥胖癥的個性化方案。例如，益生菌雙叉乳桿菌的穩(wěn)定植入已被證明取決于腸道菌群的個性化特征，這為益生菌應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。

6.3 個性化營養(yǎng)和未來方向

考慮到人與人之間腸道菌群的差異性，可以根據(jù)腸道菌群調(diào)整一個人的最佳飲食方案。Zeevi等人獲得了900人的多維微生物區(qū)系，并對一周的食物攝入量、連續(xù)血糖水平和身體活動進行了監(jiān)測。研究人員設(shè)計了一種機器學(xué)習(xí)算法，根據(jù)臨床和腸道微生物組數(shù)據(jù)，預(yù)測餐后的個體化葡萄糖反應(yīng)，并表明它能達(dá)到比碳水化合物計數(shù)或血糖指數(shù)得分等方法更精確的預(yù)測。在一項針對26名參與者的雙盲隨機交叉試驗中，基于該算法的個性化飲食干預(yù)成功地使血糖水平恢復(fù)正常。

一項關(guān)于對面包的反應(yīng)的研究，使用了一個星期的飲食干預(yù)的隨機交叉試驗，研究表明在不同面包類型的血糖反應(yīng)中，能指示出人與人之間的差異。僅僅根據(jù)干預(yù)前收集的微生物組數(shù)據(jù)，就可以預(yù)測導(dǎo)致每個人低血糖反應(yīng)的面包類型。需要做更多的研究來確定這些個性化的方法是否可行、可持續(xù)，并且是否對臨床有積極的影響。

結(jié)  論

我們正在進入這樣一個時代，我們可以越來越多地通過食物來改善健康狀況，并通過我們的微生物或代謝產(chǎn)物來衡量其影響。膳食纖維是一種有益微生物的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，當(dāng)糖和脂肪的含量相對較高時，膳食纖維就被忽視了。目前，藥物和加工過的食品原料對微生物的不利影響已不容忽視。鑒于目前在該知識上的缺漏，我們需要能夠轉(zhuǎn)化為臨床實踐的證據(jù)，最理想的是通過隨機對照試驗研究，使用一致的益生菌或益生元或者糞菌移植來評估其對腸道菌群組成和健康的影響。