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RA“腸道菌群-關(guān)節(jié)”軸 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性炎性疾病，主要影響關(guān)節(jié)。RA發(fā)病機(jī)制的一個(gè)假說(shuō)是，由于黏膜免疫系統(tǒng)和異常的局部微生物群之間的相互作用，疾病始于黏膜部位，然后過(guò)渡到滑膜關(guān)節(jié)。臨床前和確診的RA患者的肺、口和腸中微生物菌群組成的改變提示黏膜生態(tài)失衡在RA的發(fā)生和發(fā)展中起著一定的作用，確定這些改變是否是全身性炎癥過(guò)程中腸道受累的特定結(jié)果，或它們是否代表疾病的特定定位是一個(gè)持續(xù)性的挑戰(zhàn)。來(lái)自RA小鼠模型的數(shù)據(jù)和對(duì)疾病臨床前階段的研究也支持這一假說(shuō)，即這些微生物群的改變?cè)缬诩膊〉陌l(fā)生。此外，一些廣泛用于治療RA的方案與腸道微生物群的改變有關(guān)，提示調(diào)節(jié)腸道微生物群和/或腸道屏障功能可能有助于預(yù)防或治療RA。 近期，在風(fēng)濕領(lǐng)域權(quán)威雜志“Nature Reviews Rheumatology”（影響因子IF：16.625）上發(fā)表的一篇綜述中，作者重點(diǎn)從黏膜免疫學(xué)來(lái)討論支持RA腸道失調(diào)的證據(jù)。特別是對(duì)腸道生態(tài)失調(diào)與RA的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行了概述，并推測(cè)至少在部分RA患者中，腸道生態(tài)失調(diào)可能導(dǎo)致亞臨床腸道炎癥，并促進(jìn)先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活。 下圖展示了RA的“腸道菌群-關(guān)節(jié)”軸：  圖1. RA的“腸道菌群-關(guān)節(jié)”軸 在健康的腸道組織中，腸上皮細(xì)胞通過(guò)黏液層和細(xì)胞之間的緊密連接形成屏障，限制微生物及其產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)。在RA第一個(gè)臨床癥狀出現(xiàn)之前，潛在的固有層的微生物失調(diào)和亞臨床炎癥可以在有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中檢測(cè)到，從而破壞腸道屏障的完整性。微生物產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)有可能通過(guò)多種可能的機(jī)制觸發(fā)臨床關(guān)節(jié)炎，但腸道在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展中的確切作用尚不清楚。 為此，作者還概述了RA患者亞臨床腸道炎癥和腸道屏障紊亂的證據(jù)，并討論了異常激活的免疫細(xì)胞從腸部位到次級(jí)淋巴器官和關(guān)節(jié)的再循環(huán)，可能是黏膜改變與關(guān)節(jié)炎發(fā)展的機(jī)制。 在綜述的最后，作者對(duì)調(diào)節(jié)腸道微生物群和腸道屏障功能作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的新途徑提出了一些看法。 如何調(diào)節(jié)RA“腸道菌群-關(guān)節(jié)”軸呢？ 綜述中列舉了抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)用、飲食干預(yù)、抑制免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)确椒?/strong>。一些研究表明，富含纖維的飲食可能對(duì)腸道有保護(hù)作用，并減少RA的全身炎癥。腸道內(nèi)微生物穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)可能通過(guò)營(yíng)養(yǎng)變化來(lái)實(shí)現(xiàn)，比如攝入富含纖維的飲食，它會(huì)影響腸道的細(xì)菌組成，使腸道微生物群的代謝組向抗炎模式轉(zhuǎn)變。盡管許多干預(yù)措施還處于早期研究階段，但這些數(shù)據(jù)可以為研究針對(duì)微生物群的飲食干預(yù)方法治療RA的大型雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)鋪平道路。 此外，緊密連接修復(fù)似乎是預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的另一個(gè)重要干預(yù)步驟，因?yàn)槠琳瞎δ艿钠茐陌l(fā)生在小鼠和人類關(guān)節(jié)炎發(fā)作之前。腸道免疫細(xì)胞激活和關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系是基于腸道來(lái)源的免疫細(xì)胞可能遷移到關(guān)節(jié)。這一過(guò)程是關(guān)節(jié)炎發(fā)病的第三個(gè)重要步驟，也是預(yù)防關(guān)節(jié)炎的另一個(gè)目標(biāo)。所有這些步驟可能不僅在疾病的早期自身免疫階段很重要，而且可能在確診疾病中具有輔助作用，因?yàn)閿?shù)據(jù)顯示，已確診疾病的患者也存在生態(tài)失調(diào)和屏障功能受損。 關(guān)鍵點(diǎn)  1.在RA的臨床前階段和已確診的RA患者中，微生物菌群的組成發(fā)生改變。 2. 改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）改變了RA患者的腸道微生物組成。 3. 一些RA患者可出現(xiàn)亞臨床腸道炎癥，并與腸通透性改變有關(guān)。 4. Zonulin家族肽是RA腸通透性改變的介質(zhì)，其抑制作用改善了疾病小鼠模型中關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。 與炎癥性腸?。↖BD）患者類似，強(qiáng)直性脊柱炎或RA患者也會(huì)出現(xiàn)腸屏障通透性異常。腸道屏障破壞的主要機(jī)制似乎是通過(guò)小腸連接蛋白（zonulin）-小腸上皮緊密連接完整性的主要調(diào)節(jié)因子的增加產(chǎn)生的（圖2）。  圖2. RA腸道通透性的改變 隨著腸道生態(tài)失調(diào)的發(fā)展，腸道屏障的完整性可以通過(guò)zonulin的產(chǎn)生而被破壞，這將導(dǎo)致緊密連接蛋白的解體。zonulin含有表皮生長(zhǎng)因子樣基序和蛋白酶激活受體2 （PAR2）激活肽。zonulin觸發(fā)了PAR2依賴的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的轉(zhuǎn)錄激活，通過(guò)將緊密連接蛋白1（ZO1）和閉合蛋白從連接復(fù)合體中移位，導(dǎo)致緊密連接的解體。 5. 生態(tài)失調(diào)和腸通透性改變可誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞的慢性激活。 6. 從腸道到周圍關(guān)節(jié)的先天免疫細(xì)胞的再循環(huán)，至少在部分RA患者中可能參與了慢性炎癥過(guò)程。 一些黏膜來(lái)源的先天免疫細(xì)胞在RA患者中被擴(kuò)增和激活，支持RA的“腸道菌群-關(guān)節(jié)軸”觀點(diǎn)（圖3）。  圖3. RA中菌群、腸上皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用 病原菌通過(guò)趨化因子受體CXCR3和髓系分化原發(fā)性反應(yīng)88 (MYD88)介導(dǎo)的信號(hào)通路參與上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，這增加了zonulin的產(chǎn)生。Zonulin導(dǎo)致上皮緊密連接的紊亂，從而增加黏膜下微生物和微生物產(chǎn)物（如ATP和游離脂肪酸受體2激動(dòng)劑）的穿透性。樹突狀細(xì)胞對(duì)增加的ATP產(chǎn)生反應(yīng)，啟動(dòng)T細(xì)胞成為T輔助細(xì)胞17 （TH17），進(jìn)而產(chǎn)生IL-17。細(xì)菌來(lái)源的FFAR2激動(dòng)劑和其他細(xì)菌產(chǎn)物直接激活3組先天淋巴細(xì)胞（ILC3s），從而誘導(dǎo)IL-22的分泌。微生物也直接激活先天免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和先天樣細(xì)胞（如黏膜相關(guān)恒定T 細(xì)胞），從而觸發(fā)擴(kuò)增級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腸道炎癥和T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及ILC3s的局部激活和分化。TH17細(xì)胞、ILC3s和黏膜相關(guān)恒定T 細(xì)胞可以遷移到血液中，增加了炎癥通過(guò)這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移到關(guān)節(jié)的可能性。 作者：強(qiáng)克 來(lái)源：賽金風(fēng)濕匯 |
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來(lái)自： Zhaojunchao404 > 《風(fēng)濕》
