「醫(yī)生，我這個(gè)病是不是只有做骨髓移植才能好？移植是不是要等很久？有多嚴(yán)重？」

前不久，一位患者在河北省人民醫(yī)院血液科李杰教授的診室里對(duì)他提出了這三個(gè)問(wèn)題。

作為一名資深的血液科醫(yī)生，李杰教授經(jīng)手過(guò)不少惡性血液疾病的患者，類似的問(wèn)題也被問(wèn)過(guò)多次。但是，他依然有點(diǎn)吃驚，因?yàn)檫@是一位慢性粒細(xì)胞白血?。–ML，簡(jiǎn)稱慢粒）患者。

于是李杰教授問(wèn)起眼前的患者，為什么會(huì)有這樣的認(rèn)識(shí)？

患者表示，對(duì)自己疾病的了解來(lái)自一部中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的電影——《比悲傷更悲傷的故事》，其中的男主角正是一位罹患慢粒的患者。由于自認(rèn)為所患的是一種「無(wú)藥可治」、只能等待骨髓移植的絕癥，最終在「人生的終點(diǎn)」前放棄了自己的女友。

圖源：《比悲傷更悲傷的故事》截圖

所以當(dāng)患者得知自己罹患了與電影男主角一樣的疾病時(shí)，他感到很絕望。但是，李杰教授告訴他，在如今的 TKI 時(shí)代，慢粒已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能被稱為絕癥，他的病情也無(wú)需骨髓移植。

其實(shí)，李杰教授遇到認(rèn)為慢粒是「絕癥」的類似患者還有很多。

「是絕癥嗎？」——慢粒的前世今生

小李是一位河北當(dāng)?shù)氐霓r(nóng)民，2012 年時(shí)他剛剛 25 歲，由于出現(xiàn)了頭暈、頭痛、嘔吐，以及低熱、畏寒、咳嗽、咳白痰等一系列癥狀，遂來(lái)到河北省人民醫(yī)院血液科李杰教授的門(mén)診就診。頭部 CT 顯示顱內(nèi)右額葉高密度灶，同時(shí)血常規(guī)白細(xì)胞高達(dá) 589.68×10⁹/L，血小板也達(dá)到了 104×10⁹/L。而且，在進(jìn)行腹部查體時(shí)，還摸到了一個(gè)巨大的脾……

骨髓穿刺和活檢檢查結(jié)果顯示，他的骨髓中粒系增生極度活躍，原始粒細(xì)胞 3%，以中幼粒、晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞為主。BCR-ABL 基因 FISH 及 PCR 檢測(cè)均為陽(yáng)性。

最終，小李被確診為慢粒（慢性期），中危（Sokal 評(píng)分 1.059 分）。由于疾病帶來(lái)的凝血功能異常，小李還存在眼底出血、右額葉血腫、左枕葉出血等并發(fā)癥。

慢粒是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的 15％，全球年發(fā)病率為 1.6/10 萬(wàn)～2/10 萬(wàn) ^[1]。這是一種獲得性的白血病——外界的放射線、化學(xué)污染或體內(nèi)的易感基因使得骨髓造血干細(xì)胞內(nèi)的第 9 號(hào)和第 22 號(hào)染色體在細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)配易位，兩條染色體交換了一部分的基因，形成了「費(fèi)城染色體」?！纲M(fèi)城染色體」上攜帶的 BCR-ABL 融合基因會(huì)轉(zhuǎn)錄合成具備酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白，激活多條信號(hào)通路，誘發(fā)造血干細(xì)胞的異常增殖并最終導(dǎo)致慢粒。

與西方國(guó)家相比，我國(guó)慢粒發(fā)病人群更為年輕化。國(guó)內(nèi)多個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示 ，CML  中位發(fā)病年齡為 45～50 歲，而西方國(guó)家CML的中位發(fā)病年齡為 67 歲 ^[2]。25 歲即罹患慢粒的小李，正是慢粒年輕化的典型案例。

但是，與其他類型的白血病相比，慢粒又是一個(gè)更加「幸運(yùn)」的疾病——酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物的誕生徹底改變了慢?；颊叩拿\(yùn)，這類藥物能夠通過(guò)選擇性地抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制原始細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。20 世紀(jì)初，用于治療慢粒的一代 TKI 藥物伊馬替尼在美國(guó) FDA 獲批上市。伊馬替尼作為一線治療藥物，使慢粒患者的 10 年生存率達(dá) 85％～90％^[3]。TKI 藥物顯著改善了慢?；颊叩募膊☆A(yù)后，因此也成為了靶向藥物治療人類惡性腫瘤的成功典范 ^[2]。

隨后，在經(jīng)過(guò)一系列對(duì)癥支持和降白治療后，2012 年 11 月小李開(kāi)始服用一代 TKI 藥物伊馬替尼 400 mg qd。

二線用藥——果斷轉(zhuǎn)換，「愈」見(jiàn)希望

服用伊馬替尼 12 個(gè)月后，小李體內(nèi) BCR-ABL 基因的負(fù)荷量依然維持在 10% 左右，這是一個(gè)遠(yuǎn)高于預(yù)期的水平。根據(jù)《慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南》（2020 版）中 TKI 治療慢性期慢?；颊咧委煼磻?yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì) TKI 最佳反應(yīng)的患者在用藥 12 個(gè)月后體內(nèi) BCR-ABL 的負(fù)荷量應(yīng)該不超過(guò) 0.1%。因此，10% 屬于治療失敗的情況 ^[2]。

BCR/ABL 融合基因檢測(cè)

在第二代 TKI 藥物誕生以前，醫(yī)生面對(duì)一代 TKI 伊馬替尼耐藥的情況通常會(huì)考慮換用更大劑量的伊馬替尼。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼療效不佳的問(wèn)題，但是往往療效短暫。所以，針對(duì)伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受的情況，《慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南》（2020 版）也提到，與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼等二代 TKI 藥物可獲得更佳的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng) ^[4]。

也正是以此為依據(jù)，結(jié)合小李的初診預(yù)后分層和個(gè)體情況，李杰教授將他的治療方案換為了第二代 TKI 藥物尼洛替尼 400 mg bid。   

在更換二線用藥尼洛替尼 3 個(gè)月后，小李體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷就下降到了 1.3%。參照《慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南》（2020 版）中 TKI 治療慢性期慢?；颊咧委煼磻?yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了二線 TKI 治療三個(gè)月 ＜10% 的水平，屬于最佳治療反應(yīng)。

BCR/ABL 融合基因檢測(cè)

對(duì)尼洛替尼良好的反應(yīng)結(jié)果，不僅為小李的病情帶來(lái)了更進(jìn)一步、更深層次的緩解，也為他更高質(zhì)量的生活追求——持續(xù)無(wú)治療緩解（Treatment-Free Remission，TFR）創(chuàng)造了可能性，也是現(xiàn)臨床中常提及的「停藥」。

一線使用尼洛替尼，有望更快遇見(jiàn) TFR

除了小李這樣，在其他藥物一線治療失敗，換用尼洛替尼后獲得分子學(xué)緩解的患者外，其實(shí)直接一線使用尼洛替尼也成為了國(guó)內(nèi)外最新指南推薦的用藥方案，這背后正是得益于它更早、更深誘導(dǎo)分子學(xué)緩解的優(yōu)勢(shì)。

28 歲的小田是李杰教授治療的另一位患者，在一次體檢中發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞高達(dá) 226.54×10⁹/L，通過(guò)骨穿活檢確診了慢粒（慢性期，Sokal 評(píng)分 0.86，中危）。

當(dāng)時(shí)，小田體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷高達(dá) 92.3%。經(jīng)過(guò)降白和對(duì)癥支持治療后，小田即開(kāi)始口服尼洛替尼 300 mg bid 作為一線用藥方案進(jìn)行治療。

BCR/ABL 融合基因檢測(cè)

3 個(gè)月后，小田體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷下降到了 0.14% 以下的水平。此后，通過(guò)尼洛替尼的長(zhǎng)期使用，小田維持了長(zhǎng)期的深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR），并在李杰教授的監(jiān)測(cè)和隨訪下逐步向著 TFR 的可能性邁進(jìn)。

BCR/ABL 監(jiān)測(cè)

此外，2020 年 ELN 指南明確指出低危或中危的年輕患者，或孕期需求的女性患者，建議優(yōu)先考慮追求 TFR 治療目標(biāo)，并且直接選擇二代 TKI。患者小田首選二代 TKI，更早獲得了分子學(xué)緩解，快速達(dá)到 DMR，成為了有望更早達(dá)到 TFR 的成功范例。

什么樣的患者適合追求 TFR

對(duì)于什么樣的慢?；颊哌m合追求 TFR，《成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018 版）》中建議，小于 50 歲的患者因?yàn)樯嫫陂L(zhǎng)，考慮到終生服藥帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、低級(jí)別副反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，TFR 成為這部分患者治療的首選目標(biāo)。2020 年美國(guó)安德森癌癥中心（MDACC）《2020 CML 診斷、治療與監(jiān)測(cè)更新》中也明確提到對(duì)于年齡 ≤50 歲的年輕患者預(yù)期還有 ≥30 年的壽命，這部分患者建議追求 TFR。2020 年 ELN 指南提到對(duì)于年輕的低?；蛑形；颊?，還有孕期需求的女性患者建議追求 TFR。因此，最近的國(guó)內(nèi)外指南均提到對(duì)于年輕患者建議考慮追求 TFR。

追求 TFR——與分子學(xué)反應(yīng)深度相關(guān)

目前越來(lái)越多的臨床研究表明，TKI 治療獲得持續(xù) DMR 超過(guò) 2 年的患者，部分能夠獲得長(zhǎng)期的 TFR。TKI 治療獲得 DMR 2 年以上的患者，停藥后維持分子學(xué)反應(yīng)的比例為 40％ ~ 60％^[4]。

全球多項(xiàng)臨床試驗(yàn)

慢?；颊吣芊裢ㄟ^(guò)治療成功達(dá)到 TFR 的停藥標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵在于持續(xù)維持 DMR 即 MR4 或 4.5 或 5 至少 2 年以上 ^[2]。

分子學(xué)反應(yīng)定義

分子學(xué)反應(yīng)是評(píng)估慢粒治療反應(yīng)最重要的參考指標(biāo)之一。2005 年 10 月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）召開(kāi)的國(guó)際 CML 共識(shí)會(huì)議上專家們提出了分子檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（International Scale，IS）的建議，即通過(guò)轉(zhuǎn)換系數(shù)（CF），將各實(shí)驗(yàn)室的 BCR-ABL 檢測(cè)值均轉(zhuǎn)換為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)值（BCR-ABLIS）。IS 將 BCR-ABL 100% 設(shè)為標(biāo)準(zhǔn)化基線，通過(guò)定量 PCR 檢測(cè)患者體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷，如果治療后患者體內(nèi)的 BCR-ABL 水平下降 3 個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（即減少至基線水平的千分之一，0.1%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)），即為達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR 或稱 MR3.0）。除了 MMR 或 MR3.0 外，還有 MR4.0、MR4.5、MR5.0 等更高的分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

隨著第二代 TKI 藥物的上市，獲得更高程度的分子學(xué)反應(yīng)也成為可能。達(dá)到 MR4.5 或更高標(biāo)準(zhǔn)，讓患者有觸及 TFR 的關(guān)鍵。

分子學(xué)反應(yīng)關(guān)鍵里程碑

CMR：完全分子學(xué)反應(yīng)；IFN：干擾素；IS：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

尼洛替尼的最新循證為追求 TFR 的患者提供更多信心

尼洛替尼讓更多患者更快獲得更深程度的 MR，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率更高，更少發(fā)生疾病進(jìn)展。ENESTnd 長(zhǎng)期隊(duì)列研究顯示 ^[4,5]，尼洛替尼組患者較伊馬替尼組具有更高的 5 年累積 MR4.5 率，且尼洛替尼組患者進(jìn)展成為加速/急變期（AP / BC）的比例低于伊馬替尼組。

ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年隨訪證明一線藥物 NIL 的長(zhǎng)期安全性和有效性

ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年隨訪證明一線藥物 NIL 的長(zhǎng)期安全性和有效性——根據(jù)治療時(shí)間分組的總體結(jié)果

EFS，無(wú)事件生存。

 a 時(shí)間間隔基于每個(gè)病人的治療暴露情況。b 基于安全性組計(jì)算 （NIL300，N-279；NIL400，N=277；IMA，N=280）

ENEST freedom 研究 ^[6] 評(píng)估了尼洛替尼一線治療對(duì)達(dá)到 MR4.5 CML-CP 老年患者（≥65 歲）停藥的療效和安全性。5 年隨訪結(jié)果表明，對(duì)于早期使用尼洛替尼治療的老年 CML-CP 患者，TFR 是一個(gè)可行的管理選擇。

ENEST freedom 研究 無(wú)治療生存評(píng)估（Kaplan–Meier 曲線）

ENESTop 研究 ^[7] 評(píng)估了 CML-CP 患者停用二線尼洛替尼治療后的 TFR 情況。研究結(jié)果證實(shí)了二線尼洛替尼治療后 TFR 長(zhǎng)期的持久性和安全性，未發(fā)生疾病進(jìn)展或 CML 相關(guān)死亡，肌肉骨骼疼痛AE是短暫的。

ENESTop研究 隨著時(shí)間的推移患者TFR率的變化

定期規(guī)范化監(jiān)測(cè)為追求 TFR 患者保駕護(hù)航

在慢粒患者的治療中，全程的分子學(xué)監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要。2020 年 ELN 指南指出，按照 IS 標(biāo)準(zhǔn)，在 3、6 和 12 個(gè)月時(shí)監(jiān)測(cè) BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平，明確提出 3 月的最佳分子學(xué)反應(yīng)為 BCR-ABL1 IS ≤ 10％，若 > 10% 建議后續(xù) 4 月、5 月、6 月每月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù) > 10% 表明治療失敗；6 月的最佳分子學(xué)反應(yīng) BCR-ABL1  IS ≤ 1％；12 月的最佳分子學(xué)反應(yīng) BCR-ABL1 IS ≤0.1％。12 個(gè)月以上建議每 3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。根據(jù) BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平評(píng)估患者達(dá)到最佳反應(yīng)、警告反應(yīng)還是治療失敗，決定繼續(xù)當(dāng)前治療（若最佳反應(yīng)），還是改變治療方案（若失敗或耐藥），或根據(jù)患者的特征、合并癥和耐受性做決定。改變治療方案時(shí)建議進(jìn)行 BCR-ABL1 激酶結(jié)構(gòu)域（KD）突變的檢測(cè)，根據(jù)突變類型，選擇二線藥物治療。

NCCN 2021 指南中對(duì)于滿足 DMR ≥ 2 年，可以觸及 TFR 的患者。停藥后，前半年建議每月監(jiān)測(cè)一次，對(duì)后半年每 2 月監(jiān)測(cè)一次；隨后按每 3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。若患者失去 MMR，應(yīng)該立刻重啟治療直至再次停藥標(biāo)準(zhǔn)。

小結(jié)

過(guò)去 20 年中，隨著 TKI 的廣泛使用，慢粒開(kāi)啟了靶向治療時(shí)代，由不治之癥轉(zhuǎn)變成慢性病，進(jìn)入了慢病管理模式。近年來(lái)，CML 患者越來(lái)越重視生活質(zhì)量，避免長(zhǎng)期器官毒性，期望盡可能實(shí)現(xiàn) TFR。隨著國(guó)家醫(yī)保政策的普及、二代 TKI 藥物的可及性提高、監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，以及醫(yī)生與患者對(duì)慢粒認(rèn)知大大提升等，TFR 治療目標(biāo)從臨床研究走入臨床實(shí)踐，讓患者真正觸手可及。

近兩年的國(guó)內(nèi)外指南明確指出，慢?；颊吣芊裢ㄟ^(guò)治療成功達(dá)到 TFR，除了 2 年以上 DMR 是關(guān)鍵門(mén)檻外，全程的規(guī)范化分子學(xué)監(jiān)測(cè)也是必不可少的重要措施。

對(duì)追求 TFR 的 CML 患者而言，在現(xiàn)有的眾多 TKI 中，選擇有更早、更深優(yōu)勢(shì)的二代 TKI 藥物尼洛替尼是最佳的選擇。因?yàn)槟崧逄婺嵊?2017 年獲得了停藥適應(yīng)癥，并且 2020 年 ASH 會(huì)議上發(fā)布了 5 年一線停藥與二線停藥循證證據(jù)，這也將為追求 TFR 的患者帶來(lái)更多的信心。未來(lái)希望更多的 CML 患者能夠成功實(shí)現(xiàn) TFR，可以更自信地談?wù)?CML 的可治愈性。

羅建民

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液科 主任醫(yī)師

郝洪嶺

河北省人民醫(yī)院 血液科 主任醫(yī)師

李杰

河北省人民醫(yī)院 血液科 副主任醫(yī)師

MCC 號(hào) TAS21031181 有效期 2022-03-10，資料過(guò)期，視同作廢。

責(zé)編：馬騰、Ivan

文中圖片來(lái)源：李杰教授