ASCVD高?；颊邞?yīng)推薦阿司匹林一級預(yù)防阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管（ASCVD）二級預(yù)防中的作用已獲得肯定[1]，但是在ASCVD一級預(yù)防中的地位卻歷經(jīng)變化，波折不斷。約20年前，《美國心臟學(xué)會（AHA）心血管疾病和腦卒中一級預(yù)防指南2002》[2]即推薦阿司匹林作為ASCVD一級預(yù)防的基石藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。但隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，人們對阿司匹林一級預(yù)防獲益人群也有了越來越深入和全面的認(rèn)識。近年，部分指南對阿司匹林一級預(yù)防指導(dǎo)意見存在差異，這種情況對阿司匹林一級預(yù)防臨床應(yīng)用造成了一定的困擾。時至2019-2020年，隨著循證證據(jù)的發(fā)展，最新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了阿司匹林一級預(yù)防應(yīng)用人群。圖1 部分指南中關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的應(yīng)用那么對于各類人群，究竟該如何使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防呢？
ASCVD高危的高血壓患者，
降壓同時應(yīng)兼顧抗血小板治療
在真實世界中，高血壓患者往往合并多種ASCVD風(fēng)險因素，導(dǎo)致心血管不良結(jié)局，當(dāng)前越來越多研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者如果只是單純關(guān)注降壓，后續(xù)仍有較高的殘余風(fēng)險[3-4]。對于ASCVD高危的高血壓患者，阿司匹林一級預(yù)防有助于降低其心腦血管不良結(jié)局風(fēng)險。《中國高血壓防治指南2018修訂版》[3]明確指出：抗血小板治療對心腦血管疾病一級預(yù)防的獲益主要體現(xiàn)在高危人群，如高血壓伴糖尿病、高血壓伴慢性腎病、50~69歲心血管高風(fēng)險者（10年心血管總風(fēng)險≥10%或高血壓合并3項及以上其他危險因素），可用小劑量阿司匹林（75~150 mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防。此外，今年11月發(fā)布的《中國心血管病一級預(yù)防指南2020》[5]也更新了風(fēng)險評估流程，提出風(fēng)險評估分三步：第一步直接將合并糖尿病（≥40歲）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.9 mmol/L或慢性腎病（CKD）3/4級的高血壓患者列為高?；颊?；第二步評估10年風(fēng)險；第三步評估余生風(fēng)險。該指南建議：具有ASCVD高危且合并至少一項風(fēng)險增強(qiáng)因素但無高出血風(fēng)險的40~70歲的患者，可考慮應(yīng)用低劑量阿司匹林進(jìn)行ASCVD一級預(yù)防。不過需要注意的是，包括ASCVD和出血性卒中在內(nèi)的總心血管病發(fā)病風(fēng)險主要影響降壓治療策略，并未建議用于指導(dǎo)阿司匹林一級預(yù)防使用。圖2 《中國心血管病一級預(yù)防指南2020》推薦的危險分層HOT研究[6]結(jié)果支持了阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中的應(yīng)用。該研究共納入18790例高血壓患者，其中平均總膽固醇為6.0-6.1 mmol/L，吸煙比例 15.8-15.9%，糖尿病患病率達(dá)8.0%，結(jié)果顯示在合理降壓基礎(chǔ)上，阿司匹林能進(jìn)一步顯著降低主要心腦血管事件風(fēng)險15%，同時降低心梗風(fēng)險36%，未見腦出血風(fēng)險增加。在合并糖尿病的高血壓患者中，阿司匹林降低CVD和心梗風(fēng)險的獲益進(jìn)一步增加：糖尿病合并高血壓患者應(yīng)用阿司匹林，每1000患者每年可預(yù)防2.5例心梗發(fā)生，而這一數(shù)值在總體高血壓人群中為1.5例/1000患者年。此外，HOT研究的事后分析[7]表明，在降壓前提下，阿司匹林仍可使中重度腎功能不全高血壓患者的主要心血管事件風(fēng)險顯著降低66%、全因死亡率顯著降低49%。上述研究均證實了，高血壓合并糖尿病或合并腎功能不全的高風(fēng)險患者可從阿司匹林獲益更多。圖3 HOT研究：阿司匹林顯著降低主要心腦血管事件風(fēng)險《中國高血壓防治指南2018修訂版》[8]還提醒高血壓患者長期應(yīng)用阿司匹林應(yīng)注意：①需在血壓控制穩(wěn)定（< 150 / 90 mmHg）后開始應(yīng)用。若未達(dá)良好控制的高血壓患者，阿司匹林可能增加腦出血風(fēng)險；②腸溶劑型阿司匹林建議空腹服用以減少胃腸道反應(yīng)；③若服用前有發(fā)生消化道出血的高危因素，如消化道疾病（潰瘍病及其并發(fā)癥史）、65 歲以上，同時服用皮質(zhì)類固醇、抗凝藥或非甾體類抗炎藥等，指南建議采取預(yù)防措施，包括篩查與治療幽門螺桿菌感染，預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑以及采用合理聯(lián)合抗栓藥物的方案等。
ASCVD高危的2型糖尿病患者，
全面管理風(fēng)險因素與抗血小板缺一不可
對于ASCVD高危/極高危的2型糖尿病患者，單純嚴(yán)格控制血糖對其減少心、腦血管疾病及其導(dǎo)致的死亡風(fēng)險作用有限，而全面控制心血管疾病風(fēng)險因素并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目寡“逯委煟娠@著改善糖尿病患者心腦血管病變和死亡發(fā)生的風(fēng)險（圖1）[9]。
圖4 Steno-2研究：多重因素管理（降壓、降糖、降脂及阿司匹林應(yīng)用）顯著改善2型糖尿病預(yù)后
2018年發(fā)表的ASCEND研究[10]是迄今為止糖尿病患者使用阿司匹林一級預(yù)防最大型的臨床研究，其受試者中高血壓患病率為29.2%-29.6%，高危人群比例為17.0%-17.4%，結(jié)果顯示：使用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的糖尿病患者嚴(yán)重ASCVD事件發(fā)生風(fēng)險顯著低于對照組（8.5% vs 9.6%，P=0.01）。
圖5 ASCEND研究：阿司匹林可顯著降低糖尿病患者嚴(yán)重ASCVD事件風(fēng)險
基于上述證據(jù)，《美國糖尿病學(xué)會（ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)2020》[11]認(rèn)為：對于心血管風(fēng)險增加的2型糖尿病患者，在與患者就獲益與出血風(fēng)險增加進(jìn)行全面溝通后，阿司匹林可考慮用于一級預(yù)防。
而《歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會（EASD）糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南2019》[12]則明確建議：高危或極高危的糖尿病患者應(yīng)考慮小劑量阿司匹林用于一級預(yù)防。并對高危、極高危作了詳細(xì)的定義。
圖6 《ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南2019》危險分層阿司匹林是ASCVD危險因素綜合管理中重要的一環(huán)心血管疾病往往是多個危險因素共同作用的結(jié)果，因此多個危險因素的共同管理是心血管疾病防治的必要前提。
2020年AHA上發(fā)表的TIPS-3研究[13]發(fā)現(xiàn)，對于存在高血壓、高血脂等多個心血管危險因素的中高?；颊撸诮祲?、降脂的多因素管理基礎(chǔ)上聯(lián)用阿司匹林，可為患者帶來進(jìn)一步獲益，心源性死亡、心梗、卒中、心臟驟停復(fù)蘇、心力衰竭或血運(yùn)重建等心血管復(fù)合終點(diǎn)事件減少31%。
圖7 TIPS-3研究：阿司匹林進(jìn)一步降低中高危患者的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險《AHA/ACC心血管病一級預(yù)防指南2019》[14]則早已建議：若心血管事件風(fēng)險高危且不具有出血高危因素的40~70歲患者，可以考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林。
綜上所述，即使目前控制血壓、降低血脂等其他預(yù)防措施不斷完善，但對于高血壓、糖尿病、高血脂等ASCVD高?；颊?，預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林依然能帶來顯著獲益。在臨床實踐中，應(yīng)更仔細(xì)評估心血管風(fēng)險，根據(jù)具體指南推薦，選擇合適患者接受阿司匹林治療，可最大限度改善患者預(yù)后。
