提起糖尿病治療領域，必然繞不開全球兩大巨頭，美國禮來(Eli Lilly)和丹麥諾和諾德(Novo Nordisk)。禮來上市了全球首個胰島素，在糖尿病領域持續(xù)深耕，從各代胰島素產品到SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑和GLP-1RA(胰高血糖素樣肽-1受體激動劑)，同時也拓展至腫瘤、免疫、神經退行、疼痛等領域。諾和諾德以糖尿病藥物為主，目前憑借GLP-1RA利拉魯肽、索馬魯肽(注射、口服)叱咤風云。

禮來和諾和諾德兩家公司在糖尿病領域你追我趕，早期是胰島素，現(xiàn)在是GLP-1RA。此外，賽諾菲曾經在糖尿病領域占有山頭，擁有胰島素全球銷冠Lantus(甘精胰島素)，但面對激烈競爭，最終于2019年退出糖尿病領域。目前，全球糖尿病領域呈現(xiàn)出禮來和諾和諾德“神仙打架”的局面。近日，禮來的GLP-1/GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體)雙受體激動劑tirzepatide向諾和諾德的索馬魯肽發(fā)起了新的挑戰(zhàn)。

禮來在研藥物挑戰(zhàn)索馬魯肽

3月4日，禮來在官網(wǎng)公布了III期頭對頭臨床試驗SURPASS-2的結果，數(shù)據(jù)顯示：在每周一次、連續(xù)給藥40周的情況下，3種劑量的tirzepatide在A1C(糖化血紅蛋白)和減肥兩個指標上都擊敗了最大批準劑量(1mg)的注射用索馬魯肽。

SURPASS-2試驗是有1.3萬例糖尿病患者參與的SURPASS系列III期臨床試驗的一部分，隨機抽取了1879名成人2型糖尿病患者，比較使用tirzepatide和索馬魯肽作為二甲雙胍附加藥物的療效和安全性。這些患者的糖尿病平均病程為8.6年，A1C水平基線值為8.28%，體重基線值為93.7公斤。

根據(jù)療效評估結果，相比基線值，最高劑量(15mg)的tirzepatide使A1C減少了2.46%，體重減少了13.1%；最低劑量(5mg)則使A1C減少了2.09%，體重減少了8.5%。與之相比，索馬魯肽使A1C和體重分別減少了1.86%和6.7%。Tirzepatide的療效呈現(xiàn)出劑量依賴性。

此外，使用最高劑量(15mg)和最低劑量(5mg)tirzepatide的患者分別有50.9%和29.3%的A1C水平減少至5.7%以下，而使用索馬魯肽的患者的相應比例低于20%。使用最高劑量(15mg)和最低劑量(5mg)tirzepatide的患者分別有92.2%和85.5%的A1C水平減少至7%以下，而使用索馬魯肽的患者的相應比例為81.1%。4-6%的A1C水平為沒有糖尿病的正常人水平，而對于糖尿病患者，美國糖尿病學會認為A1C水平的控制目標是7%以下，以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

圖表1. 頭對頭III期試驗SURPASS-2的療效評估結果(點擊圖片放大)

來源：禮來官網(wǎng)，中康產業(yè)資本研究中心(*未達到統(tǒng)計學顯著)

雖然禮來tirzepatide的療效在SURPASS-2試驗中全面優(yōu)于索馬魯肽，然而諾和諾德在數(shù)日前公布了一項III期臨床試驗的結果，2.4mg劑量的索馬魯肽(68周，每周一次)使患者體重平均減少14.9%，優(yōu)于最高劑量tirzepatide(15mg)的數(shù)據(jù)。雖然兩項試驗的患者基線水平不同且治療時間不同，不能直接比較，但是索馬魯肽有望縮小與tirzepatide的療效差距。

值得思考的是，在索馬魯肽已經是療效顯著、蜚聲中外的明星藥品情況下，禮來為何敢冒風險開展頭對頭III期臨床試驗？III期頭對頭試驗可以說是藥品之間的“貼身肉搏”，幾無回旋余地。為何禮來和諾和諾德兩巨頭纏斗不休，從過去的胰島素，一路打到現(xiàn)在的GLP-1RA？背后的原因是一致的，那就是相關領域存在重大機會與收益。

兩巨頭為何競逐GLP-1RA賽道

糖尿病的主要誘因之一是現(xiàn)代不良生活方式，患者基數(shù)巨大且存在不斷增長的趨勢，而且作為尚無法治愈的慢性疾病，需要患者長期服藥，因此糖尿病治療領域存在極大的未被滿足的醫(yī)療需求。該領域各類藥物層出不窮，口服抗糖尿病藥物(OAD)從傳統(tǒng)的雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類，到較新的DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑；注射藥物從各代胰島素到較新的GLP-1RA。

GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)是人在進食過程中腸道分泌的一種激素，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量。GLP-1RA通過激動GLP-1受體來發(fā)揮降低血糖的作用，不僅有顯著的降糖療效，同時又有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點。此外，因為GLP-1受體表達的組織不限于胃腸和胰腺，GLP-1RA除了降糖、減少體重，還能降低心血管風險。

圖表2. GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)降血糖的多重作用機制

來源：中華內分泌代謝雜志，中康產業(yè)資本研究中心

正因為GLP-1RA的顯著優(yōu)勢，美國糖尿病學會(ADA)的2020版2型糖尿病防治指南中推薦有動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或有較高患心血管疾病風險的患者優(yōu)先使用GLP-1RA，當患者有降低低血糖、肥胖等并發(fā)癥需求時，應首選GLP-1RA。2019年，歐洲心臟協(xié)會、歐洲糖尿病研究協(xié)會將GLP-1類藥物推薦為合并ASCVD或高危/極高危心血管風險患者的一線首選。

糖尿病領域已經是一個非常廣闊的市場，再加上與心血管疾病領域的交叉，市場空間給人以無限遐想。事實也證明了這一點，2019年全球降糖藥top10中，GLP-1RA占了3席，禮來的度拉糖肽以41.28億美元居首，諾和諾和的利拉魯肽以36.3億美元居于第二位，2018年上市的索馬魯肽以18.6億美元居于第十位。2010-2019年，全球GLP-1RA藥物銷售額的年復合增長率達到了39.7%，而胰島素、口服藥的增長率分別為14.4%和11.7%。2019年，全球主要GLP-1RA藥物銷售額為105.94億美元，諾和諾德和禮來兩家公司的3款產品占據(jù)了91%的份額，諾和諾德更是占據(jù)了半壁江山。

圖表3. 2015-2019年全球GLP-1RA藥物銷售額(億美元)(點擊圖片放大)

來源：公司公告，中康產業(yè)資本研究中心

正因為GLP-1RA是個絕佳的賽道，為了占得一席之地，各家公司開展了激烈的頭對頭III期試驗。先是阿斯利康一天注射兩次的艾塞那肽被諾和諾德一日一次的利拉魯肽取代，后者很快又受到一周一次的藥物的威脅，包括阿斯利康的艾塞那肽微球、禮來的度拉糖肽、GSK的阿必魯肽。后來，諾和諾德的索馬魯肽不但在頭對頭試驗中擊敗度拉糖肽，而且在2019年又上市全球首款口服多肽藥物——口服索馬魯肽(Rybelsus)?；氐轿恼麻_頭，禮來的tirzepatide又在頭對頭試驗中擊敗索馬魯肽?？梢?，更好的患者依從性是曾經競爭方向，包括長效和口服，而現(xiàn)在則跳出了糖尿病的限制，向減肥、心血管獲益拓展。

中國市場上的GLP-1RA

在全球GLP-1RA市場，禮來和諾和諾德“神仙打架”，國內市場則是諾和諾德一騎絕塵。目前，國內已上市7款GLP-1RA藥物，包括5款進口產品和2款國產產品。2020年利拉魯肽在國內等級醫(yī)院的銷售額達到6.69億元，占我國GLP-1RA市場的90%。利拉魯肽的領先地位與其最早上市、最早納入醫(yī)保密不可分。隨著其他5款GLP-1RA藥物分別通過2019年和2020年國家醫(yī)保談判進入醫(yī)保，預計未來將實現(xiàn)銷售額的快速增長。

圖表4. 國內上市GLP-1RA藥物及銷售額(2019-2020)(點擊圖片放大)

來源：中康CHIS開思系統(tǒng)，中康產業(yè)資本研究中心

結 語

糖尿病是一個市場潛力巨大的治療領域，其中GLP-1RA藥物是增長速度最快的賽道。在全球市場上，禮來和諾和諾德兩大巨頭憑借長期深入的耕耘，在GLP-1RA賽道已經建立了絕對的領先優(yōu)勢，正在沿著長效、口服、適應癥拓展的方向繼續(xù)前進。國內GLP-1RA藥物市場尚處于培育期，隨著多款藥物納入醫(yī)保，以及其他在研藥物的陸續(xù)獲批及入保，預期市場將蓬勃發(fā)展。