研究信息

疾病

結(jié)直腸癌

疾病分期

轉(zhuǎn)移性/晚期

既往治療方案

1種

研究類型-1

2期

研究類型-2

單臂

主要終點(diǎn)

無進(jìn)展生存期

次要終點(diǎn)

總生存期

終點(diǎn)或研究設(shè)計(jì)的其他細(xì)節(jié)

主要終點(diǎn)：根據(jù)修訂版RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的6個(gè)月PFS率。

藥物信息

藥物

瑞格非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，可以靶向RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信號通路。

藥物類型

小分子

藥物分類

血管生成

劑量

160mg

給藥途徑

口服

給藥時(shí)間表

每個(gè)周期28天，前21天給藥后停藥7天，給藥期間患者每天接受瑞格非尼160mg，直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、患者退出研究或死亡。

患者特征

男性

13

女性

2

分期

轉(zhuǎn)移IV期：15名患者

年齡

中位數(shù)（范圍）：68

既往系統(tǒng)療法

中位數(shù)（范圍）：1種

體力狀態(tài)評分：ECOG

0-51-102-03-0未知-0

其他

9名患者KRAS突變；3名患者NRAS突變；2名患者BRAF突變；1名患者無資料

根據(jù)臨床研究報(bào)告的療效和安全性，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，奧沙利鉑或伊立替康二聯(lián)方案或5-FU/伊立替康/奧沙利鉑（FOLFOXIRI）三聯(lián)方案+分子靶向化合物是標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

根據(jù)患者人群的年齡、PS以及臨床和分子高風(fēng)險(xiǎn)特征，在PREVIUM研究中，一線治療選擇FOLFOXIRI/貝伐單抗是最佳方法，因?yàn)樗惺股娅@益最大化的潛力。

然而，如果在接受FOLFOXIRI加貝伐單抗治療時(shí)疾病進(jìn)展，應(yīng)考慮具有不同作用機(jī)制的其他治療方法。

對于復(fù)發(fā)性KRAS野生型mCRC，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是化療加抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體，F(xiàn)OLFOXIRI/貝伐單抗治療后疾病進(jìn)展的KRAS和/或BRAF突變患者，尚未確定系統(tǒng)治療的最佳選擇。當(dāng)使用含有相同細(xì)胞毒性劑的二線治療時(shí)，有研究已經(jīng)報(bào)道了客觀反應(yīng)和腫瘤進(jìn)展延遲。

然而，對于早期復(fù)發(fā)的患者以及既往氟嘧啶聯(lián)合方案暴露毒性的患者，這種方法不可行。在這種情況下，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，轉(zhuǎn)換為靶向藥物（如多激酶抑制劑）可能是一種有效的方法。

然而，在本研究中，藥物活性未達(dá)到CORRECT關(guān)鍵研究的水平。在CORRECT研究中，瑞格非尼組總生存期OS為6.4個(gè)月，安慰劑組為5.0個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期PFS分別為2.0個(gè)月和1.7個(gè)月。本研究的PFS和OS分別為2.2和3.3個(gè)月。

與III期關(guān)鍵研究相比，疾病控制率較低可能是由于研究患者存在一些臨床和分子高風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后特征。攜帶RAS突變的患者對化學(xué)療法的反應(yīng)往往比野生型人群更不敏感。

RAS突變mCRC患者肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的累積發(fā)生率顯著更高。在該研究中，12名患者（80％）檢測到RAS突變。

此外，15名患者中的13名在初次診斷時(shí)同步肝轉(zhuǎn)移和/或肺IV期疾病，并且在含奧沙利鉑一線治療結(jié)束后1個(gè)月或在接受治療時(shí)疾病進(jìn)展。

REBECCA試驗(yàn)中瑞格非尼患者的生存受到以下因素的負(fù)面影響：美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分較差，從診斷轉(zhuǎn)移至開始使用瑞格非尼的時(shí)限較短，初始瑞格非尼劑量低，轉(zhuǎn)移部位>3處，肝轉(zhuǎn)移和KRAS突變狀態(tài)。

值得注意的是，基于這些因素，確定了中位生存期為2.5個(gè)月的預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)組。此外，他們在FAS-CORRECT人群中確定了一個(gè)預(yù)后較差的亞群，中位總生存期OS為3.4個(gè)月。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）計(jì)數(shù)已被驗(yàn)證為多項(xiàng)臨床研究中的預(yù)后標(biāo)志物。在研究中，87％的患者在一線治療前的CTC計(jì)數(shù)>3/7.5mL，這被認(rèn)為是預(yù)后不良的特征。

關(guān)于耐受性，不良事件的頻率和嚴(yán)重程度與瑞格非尼和其他多激酶抑制劑的已知安全性特征一致，并且在預(yù)期水平內(nèi)。

總之，對于一線治療后進(jìn)展的mCRC患者，瑞格非尼未能顯示出臨床活性，耐受性可接受。中位PFS與先前在關(guān)鍵的III期CORRECT試驗(yàn)中報(bào)道的一致。分析了幾種生物標(biāo)志物來定義mCRC中的最佳治療策略，但沒有一個(gè)與瑞格非尼的療效有關(guān)。研究表明，如果沒有確定更好的分層因素，不應(yīng)在前線治療中探索瑞格非尼的療效。

研究結(jié)果與其他類似試驗(yàn)一致。沒有證據(jù)表明，瑞格非尼可以改善高風(fēng)險(xiǎn)mCRC患者的臨床獲益。

由于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）軸抑制是瑞格非尼活性的基礎(chǔ)，抗血管生成特性和炎癥相關(guān)因子可能削弱抗癌活性，因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)效應(yīng)物之間的炎癥介導(dǎo)的交互作用已被假設(shè)在抗血管生成治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

晚期癌癥患者中的這種系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)可以反映腫瘤炎癥微環(huán)境的變化，其將激活VEGF非依賴性血管生成。

參考文獻(xiàn)：

https://dx./10.1634%2Ftheoncologist.2018-0316

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