伊立替康使用前，這 4 個要點必須了解！

圓見君 2021-03-04

展開全文

伊立替康是臨床常見的化療藥物，適用于多種于常見腫瘤的一線、二線、三線化療，如肺癌、消化道以及婦科腫瘤。該藥于 1994 年在日本上市，2009 年在國內(nèi)上市，但在實際臨床應(yīng)用中卻很少被用在一線化療，這是為什么呢？

伊立替康是什么？

伊立替康（CPT-11）是喜樹堿的半合成衍生物，它是一種無活性的前體藥物，主要在肝臟代謝。在臨床中，伊立替康的療效存在較大的個體差異，其常見的不良反應(yīng)包括：遲發(fā)性腹（用藥 24 小時后），血液毒性（中性粒細胞減少為主），急性膽堿能綜合征（包括早發(fā)性腹瀉，用藥 24 小時內(nèi)發(fā)生）。

延遲性腹瀉一般在用藥 24 h 后出現(xiàn)，發(fā)生率可高達 90%，約 20% 以上的患者在接受伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案時出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少和/或腹瀉。

嚴重的不良反應(yīng)限制了伊立替康的應(yīng)用劑量，而無法達到治療劑量，也就無法獲得滿意的療效，因此該藥在臨床中的應(yīng)用受到的很多限制。

基因多態(tài)性

UGT1A1

伊立替康進入人體后，轉(zhuǎn)化為活性代謝物 SN-38，其活性是伊立替康的 100-1000 倍，而細胞毒性約為伊立替康的 200-2000 倍。

SN-38 經(jīng)由 UGT1A1 代謝失活，當編碼 UGT1A1 的基因發(fā)生突變、活性降低時，SN-38 在體內(nèi)蓄積，引發(fā)毒性反應(yīng)。

研究較多且結(jié)果較為一致的是 UGT1A1*6 和 UGT1A1*28，該基因突變可能會導(dǎo)致患者的 III、IV 期不良反應(yīng)發(fā)生率升高，但對化療療效的影響由于報道較少，仍存在爭議。

有研究表明亞裔人群有 13-23% 會發(fā)生 UGT1A1*6 的單位點突變，16% 會發(fā)生 UGT1A1*28 的單位點突變。

CYP3A

目前研究最多的參與藥物代謝的 CYP 酶是 CYP3A4，有研究指出，CYP3A4 的基因型會影響伊立替康的清除率，但目前相關(guān)研究較少，還有待進一步研究。

ABC 轉(zhuǎn)運體

ABC 轉(zhuǎn)運蛋白超家族是一組跨膜蛋白，目前研究最多的是 ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2 基因，ABCB1、ABCG2 被認為與抗腫瘤藥物耐藥性有關(guān)，可能影響療效，ABCC1、ABCC2 則被認為與藥物轉(zhuǎn)運、代謝有關(guān)，可能影響藥物安全性。

目前有關(guān) ABC 轉(zhuǎn)運體編碼基因多態(tài)性與 CPT-11 不良反應(yīng)與化療療效相關(guān)性的研究數(shù)量有限，且結(jié)論并不一致，因此有待進一步大樣本、多中心的研究予以證實。

OATP 轉(zhuǎn)運體

OATP 家族是一類膜轉(zhuǎn)運載體，伊立替康的活性代謝物 SN-38 經(jīng)由 OATP1B1 轉(zhuǎn)運到肝臟，滅活為 SN-38 G，這一過程中，OATP1B1 對肝臟中 SN-38 G 的攝取量最高。

多個個案報道指出 SLCO1B1 基因與 SN-38 蓄積有關(guān)，但仍有待更多高質(zhì)量的研究證實。

治療選擇

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項應(yīng)用伊立替康用于治療局部晚期直腸癌的隨機對照 III 期臨床研究結(jié)果發(fā)表在 JCO 上，這是首個根據(jù)基因分型調(diào)整伊立替康劑量的研究。

研究對比了新輔助同步放化療中加或不加伊立替康的治療效果，在伊立替康組，基因分型為 UGT1A1*1*1 的患者接受的給藥劑量為 80 mg/m2，UGT1A1*1*28 的患者為 65 mg/m2，結(jié)果顯示，伊立替康組的 pCR 率顯著提高（30% vs. 15%），但 3-4 級副反應(yīng)發(fā)生率也明顯上升（38% vs. 6%），伊立替康組的副反應(yīng)主要包括白細胞減少（25%）、中性粒細胞減少（20%）以及腹瀉（13%）。

研究結(jié)果提示，通過基因分型調(diào)整伊立替康劑量，對于無基因突變的患者給予足量的伊立替康化療，是可以提高 pCR 率的，盡管副反應(yīng)上升，但兩組患者的治療完成情況基本相似，但遠期生存情況還有待后續(xù)的隨訪結(jié)果。

有研究指出，放射治療主要殺死處于 G2 期到 M 期的腫瘤細胞，但不能殺死 S 期的腫瘤細胞，而伊立替康則特異性地作用于細胞的 S 期，因此這也許提示，伊立替康更適合用于放化同步治療，但前提是能夠達到足量應(yīng)用，而對于基因突變的患者其藥物耐受性下降，不得不降低治療劑量，可能對療效產(chǎn)生影響。

患者在治療中出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)后，其耐受性、依從性以及治療的連續(xù)性都會受到很大影響，化療無法按期完成，一拖再拖，勢必影響治療結(jié)果。

隨著對基因分型的研究深入，以及基因檢測技術(shù)的發(fā)展，如果能夠更精確地篩選出藥物耐受差的患者，不僅可以提前預(yù)防嚴重副反應(yīng)的發(fā)生，在治療選擇上，也可以考慮其他耐受性更好的藥物，更重要的是，對于耐受良好的患者，可以給予足量化療，避免因為對嚴重不良反應(yīng)的恐懼而減量化療，犧牲療效。

腹瀉的處理

大劑量易蒙停治療有效，但不預(yù)防性使用易蒙停；
I、II 級腹瀉，以補充液體、口服藥物和觀察為主；
III、IV 級腹瀉，?；熤涟Y狀消失，下一周期治療酌情降低劑量；
當出現(xiàn)不成形大便時，口服易蒙停首劑 4 mg，隨后 2 mg/4 h，至末次稀水樣便后繼續(xù)用藥 12 h；一般用藥時間最長不超過 48 h。
若 24 h 后腹瀉未止，易蒙停增量至 2 mg/2 h，酌情抗感染；若 48 小時后腹瀉仍未止，給予皮下注射奧曲肽 100～150 μg/q8 h 隨后劑量酌情遞增或 25～50 μg/h 持續(xù)靜脈給藥到腹瀉控制后 24 小時。
如腹瀉伴發(fā)熱嘔吐、腸絞痛，血便、一天腹瀉 10 次以上等，可給予靜脈補液、皮下注射奧曲肽 100～200 μg/q8 h。

策劃：GoEun

投稿及合作：yinqihang@dxy.com