繼ASCO會議上CAR-T細(xì)胞療法100%的緩解率之后，我們在前不久的圣安東尼奧乳腺癌盛會上又迎來了一個重磅的消息：

一款新型的乳腺癌疫苗GP2最新的2b期臨床試驗五年療效分析數(shù)據(jù)顯示，這款療法能引發(fā)“強(qiáng)烈反響”，使手術(shù)后HER2 / neu 3陽性乳腺癌患者五年無病生存率（DFS）創(chuàng)下了100％的歷史最高紀(jì)錄，將復(fù)發(fā)率降低到0％！這意味著，所有的患者都達(dá)到了臨床治愈，這一款新型的癌癥疫苗有望幫助人們徹底戰(zhàn)勝乳腺癌。

接受手術(shù)和赫賽汀治療后的乳腺癌患者接受GP2疫苗治療，中位隨訪5年后，無病生存率為100％！Kaplan-Meier生存曲線圖首次在乳腺癌患者中出現(xiàn)完美的一字

在免疫治療中，除了免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑為代表的）、過繼性細(xì)胞免疫療法（CAR-T細(xì)胞療法為代表）之外，癌癥疫苗可以說是免疫治療的王牌之一。

與免疫檢查點抑制劑和過繼性細(xì)胞療法不同，人類之所以寄希望于疫苗來預(yù)防和攻克包括癌癥在內(nèi)的各類疾病，是因為無論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防和治療癌癥，疫苗都可以通過類似的機(jī)制發(fā)揮作用：它們教導(dǎo)免疫系統(tǒng)將傳染性病原體或癌細(xì)胞識別為需要消除的外來物質(zhì)。

圖片來源：Unsplash官網(wǎng)

癌細(xì)胞表面存在特殊的蛋白質(zhì)，通過靶向這些蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)可以特異性地消除癌細(xì)胞，同時不傷害正常的細(xì)胞。此外，疫苗還能防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細(xì)胞。在過去的30年中，已經(jīng)在動物模型和人類中對癌癥疫苗進(jìn)行了廣泛的研究，涉及多種不同類型的癌癥。

2020年，全球癌癥“ 治療性疫苗 ”  研發(fā)遍地開花，各類癌癥的癌癥疫苗紛紛問世，并取得了令人振奮的臨床數(shù)據(jù)。個體化癌癥疫苗迎來井噴時代！就讓我們一起來看看各大國際會議上取得驚艷數(shù)據(jù)的8款癌癥疫苗，希望給大家?guī)響?zhàn)勝癌癥的信心。

2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司重磅宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗（代號為Atalante 1）取得了陽性結(jié)果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達(dá)到46%，遠(yuǎn)超預(yù)設(shè)的25%！

一位54歲的晚期肺癌患者在經(jīng)過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報道時，生存期已經(jīng)超過20.6個月，目前仍在隨訪中。

杜克大學(xué)的Lyerly及其同事構(gòu)建了一種疫苗，使用中性的病毒載體攜帶針對HER2蛋白的基因信息。一旦進(jìn)入人體，疫苗就會瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞中的HER2蛋白，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)起攻擊。VRP-HER2疫苗可以增加HER2特異性記憶CD8 T細(xì)胞，并在臨床前和臨床研究中具有抗腫瘤作用。

目前杜克大學(xué)的研究人員正在啟動二期臨床試驗(NCT03632941)將VRP-HER2與PD-1（派姆單抗）結(jié)合，在晚期HER2+中進(jìn)行試驗。

在2020年ASCO大會上，美國梅奧診所（美國US news最佳醫(yī)院排名第一）報告了一款新型的結(jié)直腸癌疫苗研究數(shù)據(jù)非常振奮人心。

這項實驗的代號為OBERTO，是在梅奧診所進(jìn)行的，主要的目的是研究將新型的癌癥疫苗PolyPEPI1018疫用于一線化療后作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療的安全性和有效性如何。值得一提的是，這款疫苗是專門針對于MSS型結(jié)直腸癌的。

結(jié)果顯示：在11名接種疫苗的患者中，3名病情進(jìn)展，5名病情穩(wěn)定，3名患者部分腫瘤緩解，其中兩名的腫瘤已縮小到可以接受手術(shù)的范圍，更值得一提的是，其中一位患者在手術(shù)后的原發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)已經(jīng)沒有存活的腫瘤細(xì)胞，這說明，癌癥疫苗已經(jīng)將腫瘤細(xì)胞全部殺滅。

因此，PolyPEPI1018可有效恢復(fù)患者的免疫反應(yīng)。用PolyPEPI1018疫苗進(jìn)行的治療和維持治療是安全的，并初步證明了疫苗對MSS mCRC腫瘤具有早期臨床活性的證據(jù)，能夠有效的延緩腫瘤進(jìn)展。

這項結(jié)果另研究人員非常振奮。研究人員說，治療是安全并且耐受良好，沒有嚴(yán)重的不良事件，并且所有患者均產(chǎn)生了源自PolyPEPI1018的免疫反應(yīng)。一次注射PolyPEPI1018會導(dǎo)致“前所未有的免疫學(xué)活性”，每位患者的T細(xì)胞靶向多達(dá)5種癌癥蛋白，PolyPEPI1018與維持療法配合使用時可以產(chǎn)生持久反應(yīng)。

2020年4月8日，新型樹突細(xì)胞療法AV-GBM-1的II期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，研究顯示此款新型疫苗對延長新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中期總體生存期展現(xiàn)出極大的潛力。

在接受AV-GBM-1治療的50例可評估患者的15個月的總生存率為76%，而對照組的287例接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的12個月和15個月的總生存率分別為61%和48%。這表明，接受AV-GBM-1治療的患者15個月的總生存率提高了28%，療效格外顯著。

AV-GBM-1是一種患者自體的特異性樹突狀細(xì)胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系統(tǒng)來尋找并消滅癌細(xì)胞這種樹突細(xì)胞疫苗能夠攜帶術(shù)后腫瘤組織中提取的特定抗原信息，注射后，將抗原信息傳遞給T細(xì)胞，激發(fā)起殺瘤活性。針對患者的自體疫苗雖然在邏輯上很復(fù)雜，但是是一種可行的方法，能夠與替莫唑胺和放射治療同時進(jìn)行；也可以從化療和放療中恢復(fù)后再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能夠成功進(jìn)行單科白細(xì)胞收集，則年齡在70歲以下都有資格參加研究。

這種療法理論上適用于所有的實體腫瘤，因此除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤外，Aivita Biomedical公司還正在進(jìn)行其他2種AV-GBM-1在其他腫瘤類型中的臨床試驗。一項開放性單臂Ib期試驗正在評估AV-GBM-1聯(lián)合PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。此試驗的征募工作尚未開始（NCT03743298）。

另一項正在招募卵巢癌患者的試驗是一項雙盲II期研究，目標(biāo)納入了99例患者（NCT02033616）。該試驗以2：1的比例將患者與AV-GBM-1或自體單核細(xì)胞作為對照。

在近期舉行的2020年ASCO臨床免疫腫瘤學(xué)研討會上，一款新型疫苗的數(shù)據(jù)讓醫(yī)學(xué)家們?yōu)橹駣^。

ilixadencel（伊利沙定）中的活性成分是活化的同種異體樹突狀細(xì)胞，其實就是健康人血液中提取的樹突細(xì)胞。這些細(xì)胞在體外被激活，能夠產(chǎn)生大量有針對性的免疫刺激因子，制備成疫苗，直接注射在患者的腫瘤部位。疫苗在進(jìn)入體內(nèi)后相當(dāng)于是免疫觸發(fā)劑，可引發(fā)腫瘤部位炎癥反應(yīng)，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織，同時激活患者自身的免疫細(xì)胞，啟動患者自身對腫瘤的免疫過程。

截至2019年12月，88例患者中最終有70例患者可評估。結(jié)果顯示：

完全緩解率（CR）：11%vs4%。ilixadencel聯(lián)合治療組中有5名完全緩解者（11％），隨訪30-33個月時，他們?nèi)窟€活著。而在僅接受舒尼替尼的對照組中，僅有一名完全緩解者（4％），但在41個月后死亡?？偵媛剩∣S)：54%vs37%。ilixadencel聯(lián)合治療組的總生存率為54％，而舒尼替尼單藥治療組為37％；

客觀緩解率（ORR）：42%vs24%。ilixadencel聯(lián)合治療組客觀緩解率為42％，而舒尼替尼組僅為24％，將近翻了一倍；

反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）：7.1個月vs2.9個月。ilixadencel持續(xù)中位反應(yīng)時間為7.1個月，舒尼替尼僅為2.9個月，將近延長了3倍；中位無進(jìn)展生存期分別為11.8個月11.0個月。

可以看出，ilixadencel聯(lián)合舒尼替尼一線治療晚期腎癌，可以大大提高治療的有效率，患者的總生存率和完全緩解率，并且更加安全。這款新型的疫苗潛力無限，可用于治療肝細(xì)胞癌，胃腸道間質(zhì)瘤等實體腫瘤，我們期待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)，希望這款疫苗能早日上市造?；颊?。

來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的研究小組則嘗試采用氧化自體全腫瘤細(xì)胞裂解物（OCDC）形成的自體樹突狀細(xì)胞進(jìn)行免疫治療。

研究人員抽取了晚期卵巢癌患者的外周血，篩選出合適的免疫細(xì)胞后將其培養(yǎng)成大量的樹突狀細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞能攝取感染性病原體、腫瘤細(xì)胞或其他“異己”物質(zhì)，并將其攝取的碎片重新提供給T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，以引發(fā)特定的免疫反應(yīng)。

研究人員將晚期卵巢癌患者外周血培育出的樹突狀細(xì)胞暴露在患者的腫瘤提取物中，并用干擾素γ激活細(xì)胞。最后將這些擁有腫瘤細(xì)胞“碎片”或標(biāo)識的樹突狀細(xì)胞重新注射回患者體內(nèi)，激活并增強(qiáng)患者體內(nèi)的T細(xì)胞，引起對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在那些對其重輸回體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞有所應(yīng)答的患者中，晚期卵巢癌患者的2年總生存率達(dá)到了100%！

mRNA-4157疫苗是美國Moderna公司研發(fā)的一款mRNA疫苗，使用一種新穎的基于基因的技術(shù)，通過將患者的正常細(xì)胞DNA序列與腫瘤的正常DNA序列進(jìn)行比較，并確定腫瘤對DNA的特異性變化。通過與pembrolizumab（一種PD-1）結(jié)合使用，研究人員推測該疫苗可以引發(fā)免疫系統(tǒng)，使其對PD-1抑制劑的反應(yīng)更加靈敏，并降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

2020年11月11日，Moderna公司公布了最新的代號為KEYNOTE-603的臨床試驗數(shù)據(jù)，再次證實mRNA-4157聯(lián)合Keytruda能夠縮小多種晚期實體腫瘤病灶。

在10例HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，總緩解率為50％：2完全緩解和3部分緩解。同時，4名患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率（DCR）達(dá)到90%。與單獨使用PD-1抑制劑相比，它具有明顯的優(yōu)勢：中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.8個月。

即使與Keytruda / chemo組合（一線治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）相比，結(jié)果也令人滿意，該組合產(chǎn)生的ORR為36％，mPFS為4.9個月。

研究人員正在研究幾種旨在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對胰腺癌細(xì)胞反應(yīng)的治療疫苗，研究的主要靶點為MUC1，CEA,MESO等，這些疫苗單獨或聯(lián)合免疫藥物進(jìn)行使用。

目前在約翰·霍普金斯·金梅爾癌癥中心正在進(jìn)行一項聯(lián)合或聯(lián)合PD-1阻斷抗體（Nivolumab）和CD137激動劑抗體（Urelumab）的GM-CSF分泌同種異體胰腺癌疫苗的隨機(jī)研究，用于新輔助和輔助治療可手術(shù)切除的胰腺腺癌患者。

上文中已提到的癌癥疫苗，大部分目前都處于早期的臨床試驗階段，想接受治療只有通過申請臨床試驗入組，像Tedopi疫苗已經(jīng)進(jìn)入到三期臨床試驗，有望上市，我們期待能夠看到更多的有效數(shù)據(jù)。

相關(guān)的臨床試驗信息大家也可以到臨床試驗中心進(jìn)行相關(guān)信息的查詢：

此外，還有一些國家的樹突細(xì)胞疫苗已經(jīng)正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，一些早期腫瘤患者可以在手術(shù)后考慮使用疫苗聯(lián)合放化療輔助治療，起到殺傷殘余癌細(xì)胞，產(chǎn)生免疫記憶，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

在前面我們也說到了：癌癥疫苗是免疫治療中除了免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑為代表的）、過繼性細(xì)胞免疫療法（CAR-T細(xì)胞療法為代表）之外的王牌之一。那么接下來，就讓我們一起來盤點，已經(jīng)在臨床上和大家見面并且取得不俗治療效果的免疫檢查點抑制劑和過繼性細(xì)胞免疫療法。

圖片來源：Pixabay官網(wǎng)

相信伴隨著免疫療法的蓬勃發(fā)展，越來越多的癌種將不再是絕癥。