處于臨床后期的治療COVID-19的抗體

COVID-19 antibody therapeutics in late-stage studies

COVID-19的特征包括細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、中重癥肺炎、高炎癥性組織壞死及凝血異常，病理學(xué)涉及了C5、IL-1、IL-6、IFN及GM-CSF。自2020年初伊始，進(jìn)入臨床或者獲批其他類似機(jī)制的適應(yīng)癥的抗體療法高達(dá)60多種。表1列出了這部分處于臨床后期的“老藥新用”抗體，其中l(wèi)evilimab(anti IL-6R)、itolizumab(anti CD6)和leronlimab(anti CCR5)三個(gè)都提交或者被授予了緊急使用授權(quán)(EUA)。

另外多家研究機(jī)構(gòu)致力于開(kāi)發(fā)結(jié)合S蛋白的新抗體，通過(guò)阻斷S蛋白和ACE2的結(jié)合來(lái)阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，截止到11月，多達(dá)120項(xiàng)商業(yè)公司支持的新冠抗體治療項(xiàng)目，在這一年不到的時(shí)間里，有5個(gè)項(xiàng)目挺進(jìn)臨床后期，其中bamlanivimab (LY-CoV555) 和 casirivimab/imdevimab (REGN-COV2)兩項(xiàng)臨床療效顯著被US FDA授予EUA。這些抗體全部靶向S蛋白，表1也列出了處于臨床后期的這些項(xiàng)目。

• AZD7442 (AstraZeneca)

AZD7442由分離自感染康復(fù)者血清的兩個(gè)單抗組成，最初由范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)現(xiàn)，并于6月份授權(quán)給阿斯利康，后者通過(guò)延長(zhǎng)半衰期(YTE修飾后t1/2長(zhǎng)達(dá) 70-100 d) and并降低Fc受體結(jié)合(L234F/L235E/P331S三突變)來(lái)進(jìn)一步改造。8月份啟動(dòng)了健康受試者的Ph1(NCT04507256)，11月中旬啟動(dòng)了多個(gè)Ph3，包括：包括暴露前預(yù)防的PROVENT 研究(NCT04625725) 和暴露后預(yù)防的STORMCHASER研究(NCT04625972)以及門診患者治療。 

• CT-P59 (Celltrion)

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的Ph2/3研究(NCT04602000)旨在評(píng)估CT-P59 (Celltrion)在感染的門診患者中的療效，計(jì)劃入組1020例，9月份啟動(dòng)，計(jì)劃的臨床結(jié)束時(shí)間是12月。Ph1(NCT04593641)評(píng)估了CT-P59在輕癥感染者中的安全性、可耐受性及抗病毒效果，并在11月5日的高麗感染病協(xié)會(huì)的秋季會(huì)議上披露了結(jié)果：共入組18例感染者，15例隨機(jī)分別接受20/40/80mpk劑量，剩余3人分配至安慰劑組；相比安慰劑組，接受CT-P59治療的感染者臨床恢復(fù)時(shí)間縮短了44%，Celltrion期待基于后續(xù)Ph2/3研究的結(jié)果提交EUA。

• VIR-7831/GSK4182136 (Vir Bio/GSK) 

VIR-7831/GSK4182136 (Vir Bio/GSK)目前正在開(kāi)展治療伴有較高住院風(fēng)險(xiǎn)的早期COVID-19患者的Ph 2/3研究(NCT04545060)，計(jì)劃入組1360例患者并在21年1月結(jié)束。

• SCTA01 (Sinocelltech)

SCTA01 (Sinocelltech)在7月份啟動(dòng)了用于健康受試者的Ph 1研究(NCT04483375)，計(jì)劃在21年2月啟動(dòng)安慰劑對(duì)照的Ph 2/3研究 (NCT04644185) 來(lái)評(píng)估SCTA01 在住院重癥患者中的療效和安全性。

• Bamlanivimab (LY-CoV555/LY3819253; 禮來(lái))

Bamlanivimab針對(duì)多類患者(門診及住院)開(kāi)展了不同用途(預(yù)防和治療)的臨床，近期報(bào)道了治療新確診的輕中度COVID-19感染者的Ph 2 BLAZE-1 研究 (NCT04427501)結(jié)果：患者分別接受700mg/2800mg/7000mg的LY-CoV555或者安慰劑，主要終點(diǎn)是第11天相比較基線的病毒載量變化值，700mg/2800mg/7000mg組的變化值分別是-0.20/-0.53/0.09，大多數(shù)患者在第11天時(shí)病毒載量都會(huì)持續(xù)下降，所以這個(gè)結(jié)果并不具備臨床意義，和自然感染的過(guò)程一致，另外LY-CoV555降低了患者的住院比例1.6% vs. 6.3%，在特定的高危亞組中更為顯著4.2% vs. 14.6%。

目前正在LY-CoV555用于美國(guó)長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)的居民和工作人員中預(yù)防新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的Ph3 BLAZE-2 研究(NCT04497987)。此外還有針對(duì)輕中度患者的ACTIV-2研究(LY-CoV555 vs 安慰劑，NCT04518410) 及針對(duì)住院患者的ACTIV-3研究(LY-CoV555 vs 瑞德西韋，NCT04501978，因不太可能改善住院COVID-19患者的后期恢復(fù)已經(jīng)終止)。

• Casirivimab/Imdevimab (REGN-COV2 或REGN10933/REGN10987，Regeneron) 

REGN-COV2目前也處于臨床后期，它是基于兩個(gè)單抗的雞尾酒療法組合，這兩個(gè)單抗分別來(lái)自轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)和康復(fù)者的B細(xì)胞。和LY-CoV555相似，REGN-COV2也在門診及住院患者中開(kāi)展包括治療和預(yù)防在內(nèi)的多項(xiàng)研究。10月底披露的一項(xiàng)進(jìn)行中的無(wú)縫銜接Ph 1/2/3臨床(NCT04425629)，旨在評(píng)估高劑量和低劑量的REGN-COV2治療確診但未住院的COVID-19患者的療效，主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)都達(dá)到，而且不同劑量水平時(shí)間沒(méi)有差異。另一項(xiàng)無(wú)縫銜接Ph 1/2/3臨床(NCT04426695)評(píng)估REGN-COV2在住院患者中的治療作用，還有一項(xiàng)Ph 3(NCT04452318)在評(píng)估REGN-COV2雞尾酒療法用于感染者的家庭接觸者的預(yù)防作用。

美國(guó)處于審評(píng)或已授權(quán)使用的新冠抗體療法

Antibody therapeutics under review or authorized for COVID-19 in the US

11月20日FDA收到了leronlimab 治療COVID-19的EUA申請(qǐng)，此外bamlanivimab和REGN-COV2已經(jīng)被授予了EUA，所不同的是bamlanivimab和REGN-COV2通過(guò)結(jié)合S蛋白來(lái)降低病毒載量，而leronlimab 靶向CCR5來(lái)緩解COVID-19癥狀。

禮來(lái)10月7日提交了Bamlanivimab單藥治療近期確診的高風(fēng)險(xiǎn)患者的EUA申請(qǐng)，11月9日獲得FDA的許可。再生元也是10月初提交了REGN-COV2治療輕中度COVID-19患者的EUA申請(qǐng)，同樣也在11月22日獲得了FDA的許可。

• Leronlimab (Cytodyn Inc.)

Leronlimab是靶向CCR5的人源化的IgG4單抗，用來(lái)開(kāi)發(fā)包括HIV、中風(fēng)、GVHD、TNBC和COVID-19在內(nèi)的多個(gè)適應(yīng)癥。本身CCR5可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向炎癥部位的遷移，一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的同情用藥研究中，23例COVID-19患者在接受Leronlimab 700mg治療后癥狀得到改善。

Cytodyn 完成比較了Leronlimab vs 安慰劑在輕中度COVID-19患者中療效和安全性的Ph2研究(NCT04343651, CD10)，結(jié)果顯示相比安慰劑組，Leronlimab 組臨床癥狀總分改善的比例更高：90%  vs 72%，Cytodyn 宣布基于 CD10研究的數(shù)據(jù)向FDA提交了治療輕中度COVID-19的EUA。另外一項(xiàng)Ph2b/3研究(CD12, NCT04347239)也正在入組評(píng)估Leronlimab對(duì)比安慰劑在危重癥患者中的療效和安全性。

大毛和鬼子認(rèn)證的COVID-19抗體療法

Antibody therapeutics authorized for COVID-19 in Russia and India

截止到11月份， levilimab 和 itolizumab 2項(xiàng)抗體老藥新用，注冊(cè)用于治療COVID-19的緊急使用。

• Levilimab (Ilsira)

Levilimab是靶向膜結(jié)合及游離的IL6R的單抗，被大毛批準(zhǔn)用于治療重癥COVID-19，最初由BioCAD開(kāi)發(fā)用于RA的治療，但該適應(yīng)癥還沒(méi)獲得批準(zhǔn)。Biocad在4月份啟動(dòng)了治療COVID-19的3期臨床，治療組接受Levilimab 324mg SC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療后，可以顯著降低死亡率，6月5日通過(guò)快速通道注冊(cè)。

• Itolizumab (Alzumab)

Itolizumab是靶向CD6的人源化IgG1單抗，6月11日在印度獲得限制性的緊急使用治療伴隨中重度ARD的COVID-19患者的CRS。最初由BioCon開(kāi)發(fā)，在印度獲批治療斑塊型銀屑病。獲批基于一項(xiàng)隨機(jī)的開(kāi)放標(biāo)簽研究，入組了30例伴隨中重度ARDS的COVID-19住院患者，2:1分別接受Itolizumab+BSC和BSC，主要終點(diǎn)是治療1個(gè)月時(shí)死亡率的降低。