RNA是遺傳信息從DNA傳遞到蛋白質(zhì)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)各種RNA（包括rRNA、tRNA、snRNA、mRNA和lncRNA等）中存在多種化學(xué)修飾，N6-甲基腺苷（m6A）即是其中的一個最重要的修飾。該修飾發(fā)生過程由一系列蛋白復(fù)合物參與，研究人員將這些蛋白定義為Writer、Eraser和Reader，分別對應(yīng)m6A修飾RNA的甲基轉(zhuǎn)移催化酶、去甲基化酶和閱讀蛋白。YTHDF2作為RNA上m6A修飾的一個重要閱讀蛋白，其含有的YTH結(jié)構(gòu)域，可以特異性地識別結(jié)合m6A修飾的RNA，并介導(dǎo)后者降解。m6A修飾普遍存在于各種RNA中，尤其在哺乳動物細胞中mRNA和lncRNA上最為豐富。m6A修飾在RNA代謝各方面包括穩(wěn)定性、定位、剪接和翻譯等均起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，進而參與細胞各種生命活動進程。因此，當m6A修飾發(fā)生異常時，會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。   

2021年2月12日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院余健秀團隊等在 Nucleic Acids Research 雜志上在線發(fā)表了題為：SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs 的研究論文。

該研究揭示了SUMO化修飾是m6A修飾閱讀蛋白YTHDF2功能調(diào)控的一個新分子機制，并闡明了其在腫瘤發(fā)生中的重要作用。

余健秀研究組一直致力于從事與腫瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)修飾（PTMs）和RNA修飾功能機制的研究。尤其近年來，在蛋白質(zhì)修飾調(diào)控RNA修飾及代謝作用機制方面取得了一些創(chuàng)新性成果。例如，2018年發(fā)現(xiàn)m6A修飾甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3的SUMO化修飾是調(diào)節(jié)其催化活性的一個重要機制（Du YZ#, Hou GF# et al., Nucleic Acids Res, 2018），該研究發(fā)現(xiàn)了m6A修飾甲基化轉(zhuǎn)移酶相關(guān)復(fù)合物的第一個蛋白質(zhì)修飾的功能調(diào)控機制；2020年發(fā)現(xiàn)脫氧膽酸（DCA）促使METTL3從甲基化轉(zhuǎn)移酶相關(guān)復(fù)合物METTL3-METTL14-WTAP中解離，引起初始pri-miR-92b的m6A修飾水平降低，進而影響成熟miR-92b-3p的生成。隨之，通過信號軸miR-92b-3p/PTEN/PI3K-AKT抑制膽囊癌細胞的生長（Lin R et al., Oncogene, 2020）。

在這些基礎(chǔ)上，該研究組此次新發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾同樣可以調(diào)節(jié)m6A修飾閱讀蛋白YTHDF2的功能。他們發(fā)現(xiàn)，YTHDF2可以在細胞內(nèi)發(fā)生SUMO化修飾，并在缺氧等應(yīng)激條件下顯著增強。YTHDF2的SUMO化修飾主要發(fā)生在第571位賴氨酸殘基上。通過生化、細胞學(xué)實驗、MeRIP-Seq和RNA-Seq和小分子抑制劑等多種新技術(shù)方法，證明了YTHDF2的SUMO化修飾顯著增強其與m6A-mRNA結(jié)合能力，從而促進大部分mRNA發(fā)生降解。同時發(fā)現(xiàn)，這SUMO化修飾未影響到Y(jié)THDF2的泛素化修飾及其在細胞內(nèi)的定位等。最后，他們闡明了YTHDF2的SUMO化修飾促進肺癌細胞的生長。

YTHDF2作為m6A修飾的一個非常重要的閱讀蛋白，在此之前其自身功能調(diào)節(jié)機制尚未明確。該研究立足于YTHDF2的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，充分證實YTHDF2能夠發(fā)生SUMO化修飾并影響其功能，揭示了蛋白質(zhì)翻譯后修飾與RNA化學(xué)修飾之間的緊密關(guān)聯(lián)的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)。

最后，研究人員認為m6A修飾相關(guān)的Writer、Eraser和Reader復(fù)合物中的關(guān)鍵蛋白也可能發(fā)生其它PTMs（如泛素化、磷酸化、乙?；扔写话l(fā)現(xiàn)），并在特定應(yīng)激條件或病理狀況下直接參與m6A修飾RNA的穩(wěn)定性、定位和翻譯功能等的調(diào)節(jié)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院侯國芳博士、趙嫻副研究員為該論文的共同第一作者，余健秀研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腫瘤科主任姜斌教授為共同通訊作者。

論文鏈接：

https://academic./nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab065/6134186

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