2021年2月10日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院徐晗教授團(tuán)隊在國際著名學(xué)術(shù)期刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Basal forebrain mediates prosocial behavior via disinhibition of midbrain dopamine neurons”的研究論文，首次揭示了基底前腦（basal forebrain, BF）調(diào)控社交行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

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我們生活在一個高度社會化的世界。良好的社交活動是人們?nèi)粘Ｉ畹幕?，無論是對個體的生存發(fā)展還是對群體的和諧穩(wěn)定都是不可或缺的。相反，社交障礙則是主要精神疾病的一個高度共有病征，嚴(yán)重危害患者的社會功能和身心健康，同時給患者家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。因此，全面解析社交行為背后的神經(jīng)機(jī)制，有效指導(dǎo)社交障礙的干預(yù)治療尤為迫切。

基底前腦是位于雙側(cè)大腦半球前端腹側(cè)的一組神經(jīng)核團(tuán)。傳統(tǒng)上，基底前腦被視為膽堿能神經(jīng)元富集的核團(tuán)，相應(yīng)地既往研究主要集中于膽堿能神經(jīng)元并發(fā)現(xiàn)其在學(xué)習(xí)記憶和睡眠覺醒等腦功能中發(fā)揮重要作用。事實上，除了膽堿能神經(jīng)元，基底前腦還含有大量其它類型神經(jīng)元，例如谷氨酸能興奮性神經(jīng)元和GABA能抑制性神經(jīng)元。既往的研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者基底前腦的結(jié)構(gòu)和功能均有異常改變?？紤]到社交障礙是自閉癥的核心臨床癥狀，探索基底前腦是否以及如何調(diào)控社交行為具有重要的科學(xué)意義。

為了回答上述科學(xué)問題，課題組成員運(yùn)用Fiber Photometry技術(shù)首先檢測了小鼠基底前腦不同神經(jīng)元類型在社交時的活動，發(fā)現(xiàn)其中生長激素抑制素（somatostatin, SST）陽性抑制性神經(jīng)元在社交發(fā)生時被強(qiáng)烈激活。當(dāng)用光遺傳學(xué)方法抑制SST神經(jīng)元時，實驗小鼠的社交性顯著降低，說明SST神經(jīng)元是正常社交行為所必需的。

SST神經(jīng)元是通過怎樣的神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用的呢？病毒示蹤顯示SST神經(jīng)元與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和外側(cè)韁核（LHb）均有密切的解剖學(xué)連接。有意思的是，光遺傳學(xué)抑制BF SST至VTA投射通路顯著降低小鼠的社交性，而抑制BF SST至LHb投射通路則沒有影響。因此，BF SST神經(jīng)元至VTA的神經(jīng)投射通路是調(diào)控社交行為的關(guān)鍵。

先前的研究表明小鼠社交性和腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的神經(jīng)末梢活動呈正相關(guān)。那么，SST神經(jīng)元的活動如何增強(qiáng)VTA中多巴胺神經(jīng)元的活動，并導(dǎo)致NAc中多巴胺（DA）的釋放增加從而產(chǎn)生促社交的行為效應(yīng)呢？考慮到SST神經(jīng)元是抑制性神經(jīng)元，因此研究人員推測SST神經(jīng)元可能是作用于VTA的局部GABA能神經(jīng)元從而去抑制多巴胺神經(jīng)元。與此設(shè)想一致，離體腦片膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，相比于VTA多巴胺神經(jīng)元，SST神經(jīng)元與VTA GABA神經(jīng)元形成突觸連接的概率更高、突觸效能更強(qiáng)。在體多巴胺探針檢測進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑制SST神經(jīng)元至VTA的投射后，小鼠社交時NAc中DA的釋放顯著減少，從而證實了去抑制的設(shè)想。這些實驗結(jié)果表明，BF SST神經(jīng)元抑制VTA GABA能神經(jīng)元并去抑制多巴胺神經(jīng)元，從而產(chǎn)生促社交的行為效應(yīng)（見下圖）。這些新發(fā)現(xiàn)不僅加深了對社交行為神經(jīng)機(jī)制的理解，同時為臨床上干預(yù)社交障礙的醫(yī)學(xué)實踐提供了潛在新靶點。

基底前腦促進(jìn)社交行為及其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

課題組成員汪軍、李杰和楊倩為該論文共同第一作者，徐晗教授為該論文通訊作者。該研究工作得到了浙江大學(xué)段樹民教授、吳志英教授、徐貞仲教授，北京大學(xué)李毓龍教授和上海交通大學(xué)徐天樂教授的大力支持。感謝科技部重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委重大研究計劃項目、國家自然科學(xué)基金委面上項目、以及浙江省自然科學(xué)基金委杰出青年項目等的資助。