pN2 PORT能否帶來(lái)生存獲益？2020年ESMO年會(huì)公布的Lung ART研究結(jié)果挑戰(zhàn)了之前對(duì)于pN2患者推薦術(shù)后放療的治療方式。研究結(jié)果顯示，術(shù)后適形放療（post-operative conformal radiotherapy，POCRT）對(duì)IIIA N2期NSCLC術(shù)后患者的復(fù)發(fā)和生存率沒有明顯改善，POCRT組和對(duì)照組患者的3年DFS率分別為47.1%和43.8%，中位DFS分別為30.5個(gè)月和22.8個(gè)月（HR=0.85，P=0.16），3年生存率分別為66.5%和68.5%。然而，采用直線加速器或3DCRT/IMRT技術(shù)進(jìn)行PORT的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，PORT可改善II-III期NSCLC患者的5年OS（27%∶20%，P=0.0036）^[2]。一項(xiàng)基于NCDB數(shù)據(jù)的研究顯示，N2患者術(shù)后行PORT可延長(zhǎng)總生存（HR=0.77）^[3]。Corso等^[4]的研究也得出了同樣的結(jié)論。對(duì)于II-III期NSCLC患者，PORT組和對(duì)照組患者的5年OS時(shí)間分別為34.1%和27.8%（P<0.001）。ANITA隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論輔助性化療組還是無(wú)化療組，N2患者術(shù)后進(jìn)行放療都能提高總生存^[5]。分析Lung ART結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PORT組患者的葉切后V20限量≤31%，全肺切V20限量≤22%，分別高于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的<20%和<10%；放療技術(shù)方面，89%的患者使用了3DCRT，不同于目前常用的IMRT和VMAT。因此，對(duì)于pN2 NSCLC患者摒棄術(shù)后放療恐怕言之尚早，尚需更嚴(yán)格的評(píng)估。

EGFR突變局部晚期NSCLC：放療聯(lián)合靶向治療可以改善PFS時(shí)間和OS時(shí)間。2020年ASCO年會(huì)報(bào)道了國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究。研究回顧性分析了9家醫(yī)院的367例EGFR突變不可切除III期NSCLC患者的臨床結(jié)局，按照治療模式分為三組：放療+TKI組、放化療組和upfront TKI組，三組患者的PFS時(shí)間為21.6個(gè)月∶12.6個(gè)月∶16.5個(gè)月（P<0.001），OS時(shí)間為67.4個(gè)月∶54.2個(gè)月∶46.5個(gè)月（P=0.055）。該研究認(rèn)為，一線使用放療聯(lián)合TKI與更好的預(yù)后相關(guān)，而前期單藥TKI進(jìn)展后RT的治療模式，患者生存不佳^[6]。

局部晚期NSCLC：放療技術(shù)的改進(jìn)帶來(lái)顯著生存獲益。今年，放療領(lǐng)域權(quán)威雜志Radiotherapy and Oncology發(fā)表了一篇關(guān)于加速大分割放療（58.8Gy，2.8Gy/F，4周）同步聯(lián)合足量化療治療局部晚期NSCLC的I/II期臨床研究^[7]，共入組92例患者，中位OS時(shí)間為38個(gè)月（95%CI：27～49），中位PFS時(shí)間為25個(gè)月（95%CI：14～36）；13例患者出現(xiàn)≥III級(jí)急性放射性食管炎，2例III級(jí)急性放射性肺炎，3例II級(jí)晚期肺毒性。該研究的生存結(jié)果令人欣喜，但治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生也是值得關(guān)注的問(wèn)題。CRTOG1601是國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)多中心臨床研究，探索了PET/CT引導(dǎo)的個(gè)體化自適應(yīng)放療劑量分割模式（放療前半程：GTV 2.2-2.4Gy/f，PTV 2.0Gy/f；放療后半程：GTV 2.2-3.8Gy/f，PTV 2.0Gy/f）對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量分割模式（60Gy/2Gy/30f）的療效和安全性。共入組226例擬行根治性放化療的局部晚期NSCLC患者，兩組患者的PFS時(shí)間分別為15.1個(gè)月和11.6個(gè)月（P=0.001）；OS時(shí)間分別為44.6個(gè)月和28個(gè)月（P=0.001），個(gè)體化自適應(yīng)放療較標(biāo)準(zhǔn)劑量分割顯著改善患者的PFS時(shí)間和OS時(shí)間，而未增加毒副反應(yīng)，有望成為個(gè)體化增量放療的有效方法^[8]。

放療聯(lián)合免疫治療在局部晚期NSCLC中的研究眾多，且成績(jī)斐然。免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，但是單藥治療NSCLC只有20%左右的有效率；放療作為腫瘤治療的傳統(tǒng)手段之一，是免疫治療天生的“Partner”。

今年P(guān)ACIFIC研究的四年隨訪結(jié)果在ESMO舞臺(tái)上閃亮登場(chǎng)，III期NSCLC同步放化療后聯(lián)合德瓦魯單抗鞏固治療的4年OS率為49.6%，顯著高于對(duì)照組的36.3%（HR=0.71）。亞組分析顯示，德瓦魯單抗的獲益趨勢(shì)在各亞組患者中均可體現(xiàn)。除了臨床療效，大家同樣關(guān)心藥物的毒副作用。PACIFIC研究的安全性分析顯示，德瓦魯單抗組和安慰劑組在總不良反應(yīng)（adverse event，AE）和3/4級(jí)AE發(fā)生率上持平，總AE發(fā)生率為96.8%∶94.9%，3/4級(jí)AE發(fā)生率為30.5%∶26.1%^[9]。其他各種免疫藥物也紛紛開展了類似PACIFIC模式的系列研究。LUN 14-179研究是針對(duì)不可切除的III期NSCLC患者同步放化療后帕博利珠單抗鞏固治療的2期臨床實(shí)驗(yàn)，共納入92例患者，中位隨訪時(shí)間32.2個(gè)月，中位TMDD為30.7個(gè)月（95%CI：18.7個(gè)月～未達(dá)到），明顯長(zhǎng)于歷史對(duì)照組的12個(gè)月（P<0.001）；中位PFS時(shí)間為18.7個(gè)月（95%CI：12.4個(gè)月～33.8個(gè)月）；中位OS時(shí)間為35.8個(gè)月（95%CI：24.2個(gè)月～未達(dá)到）；預(yù)估的1年、2年和3年OS率分別為81.2%、62%和48.5%。TMDD、PFS及OS之間與PD-L1的MPS狀態(tài)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，3～5級(jí)肺炎的發(fā)生率與單獨(dú)放化療的報(bào)道相似^[10]。此外，還有正在進(jìn)行中臨床實(shí)驗(yàn)，如KEYLYNK012研究（不可切除III期NSCLC同步帕博利珠單抗放化療+序貫帕博利珠單抗鞏固對(duì)比PACIFIC模式）和CheckMate 73L研究（不可切除III期NSCLC Nivo同步放化療+序貫Nivo+IPI對(duì)比PACIFIC模式）。

免疫治療時(shí)機(jī)提前安全可耐受，帶來(lái)生存獲益。AFT-16是一項(xiàng)II期研究，探索了根治性放化療前后給予阿替利珠單抗治療不可切除III期NSCLC的療效。自2017年11月至2019年7月，13個(gè)研究中心共納入64例患者，12周時(shí)評(píng)價(jià)療效，DCR率為77.7%，PR率30.7%，SD率為46.8%，患者耐受性良好，有理由進(jìn)一步開展免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)治療的研究^[11]。KEYNOTE-799是一項(xiàng)II期臨床研究，探索了帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療一線治療不可切除III期NSCLC的安全性和療效。2020年ASCO年會(huì)報(bào)道了165例pIIIA-C NSCLC患者的數(shù)據(jù)，隨機(jī)分為組A（n=112，NSCLC，化療方案選擇紫衫類+鉑類）和組B（n=53，只有非小非鱗NSCLC，化療方案為培美曲塞+鉑類），兩組間的ORR為67%∶56.6%，≥6個(gè)月的DOR為91.1%∶100%，6個(gè)月的PFS率為81.4%∶85.2%，6個(gè)月的OS率為87.2%∶94.8%，≥3級(jí)肺炎發(fā)生率為8%∶5.5%；≥3級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率為64.3%∶41.1%，5級(jí)肺炎發(fā)生情況為4例∶0例。該研究認(rèn)為，帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療有可喜的抗腫瘤效應(yīng)，且毒性符合預(yù)期^[12]。

IV期NSCLC：放療與免疫治療結(jié)合的探索“余熱未減”。來(lái)自FORCE實(shí)驗(yàn)的首次結(jié)果表明納武利尤單抗聯(lián)合放療治療晚期NSCLC的ORR為8.3%，并未達(dá)到預(yù)期的19%^[13]。COSINR研究為一項(xiàng)隨機(jī)I期對(duì)照研究，目的是評(píng)價(jià)SBRT同步或序貫伊匹木單抗、納武利尤單抗治療初診IV期NSCLC的安全性和總生存。研究結(jié)果顯示，SBRT同步或序貫雙免疫療法安全可行，同步組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于序貫組，PFS時(shí)間為6.16個(gè)月，化療的中位時(shí)間至少18個(gè)月，中位OS時(shí)間至少21個(gè)月，但兩者都還沒有達(dá)到^[14]，期待該研究的進(jìn)一步報(bào)道。NCT03812549研究報(bào)道了國(guó)產(chǎn)PD-1單抗（信迪利單抗）聯(lián)合低分割（30Gy/3F）治療PD-L1陽(yáng)性初治NSCLC的安全性和耐受性。該研究中可測(cè)量患者中ORR達(dá)78.6%，中位PFS時(shí)間達(dá)11.9個(gè)月（95%CI：7.2～未達(dá)到），其中40%（6/15）患者出現(xiàn)進(jìn)展，8例患者仍在治療。該研究結(jié)果表明，少分割的低劑量放療+信迪利單抗安全可耐受，考慮可能是因?yàn)榈蛣┝糠暖煹募尤朐黾恿讼到y(tǒng)治療的抗腫瘤效應(yīng)^[15]。2020年MD Anderson癌癥中心報(bào)道了基于兩項(xiàng)隨機(jī)研究的匯總分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合免疫治療可顯著提高射野外病灶的ORR，顯著改善PFS時(shí)間和OS時(shí)間；消融性放療的ORR顯著高于常規(guī)放療^[16]。

肺癌腦轉(zhuǎn)移：雙免疫聯(lián)合SRS治療具有持久療效。一項(xiàng)關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的I期研究顯示，同步納武利尤單抗、伊匹木單抗雙藥免疫聯(lián)合SRS治療腦轉(zhuǎn)移安全，中位顱內(nèi)PFS時(shí)間為9.7個(gè)月，顱外ORR為33%，顱外中位緩解時(shí)間為9.1個(gè)月，對(duì)顱內(nèi)、外病灶均有較持久療效^[17]。

IV期NSCLC：在一線免疫治療聯(lián)合SBRT、SBRT逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥等方面，放療都初步顯示出了積極作用。Sett等探索了抗PD-1治療期間進(jìn)展的轉(zhuǎn)移患者繼續(xù)抗PD-1并同步SABR治療的療效，結(jié)果ORR可達(dá)40%（17/42），局部控制率為74%（31/42），遠(yuǎn)隔效應(yīng)為65%（22/34），但尚需隨機(jī)對(duì)照研究明確OS和PFS獲益^[18]。

吉非替尼+同期放療改善晚期NSCLC患者的生存。West Japan Oncology Group 6911L研究納入了初診的EGFR（+）局部晚期NSCLC患者，接受吉非替尼（250mg/d，2年）聯(lián)合同期胸部放療（64Gy/32F），結(jié)果顯示患者2年的PFS率為29.6%，中位PFS時(shí)間為28.6個(gè)月，中位OS時(shí)間為61.1個(gè)月，ORR為81.5%，其ORR、PFS時(shí)間以及2年P(guān)FS率均優(yōu)于已報(bào)道的III期NSCLC同步放化療患者。該研究的主要復(fù)發(fā)模式為野外復(fù)發(fā)，其中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高^[19]，因此，預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的策略是今后需要考慮的重點(diǎn)之一。該研究中，3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括疲乏、皮膚反應(yīng)以及食欲下降，總發(fā)生率為3.7%；放射性肺炎常見，但多數(shù)為輕度。文獻(xiàn)報(bào)道，TKI相關(guān)的間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為1%，放射性肺炎的防控有待進(jìn)一步研究。SINDAS是一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床研究，對(duì)寡轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行前線SBRT聯(lián)合TKI可顯著改善EGFR突變IV期肺腺癌患者的PFS時(shí)間和OS時(shí)間。研究入組了133例EGFR突變的IV期肺腺癌患者，對(duì)比單藥TKI治療與TKI治療聯(lián)合所有病灶SBRT的療效，中位PFS時(shí)間為12.5個(gè)月∶20.2個(gè)月（HR=0.62，P<0.001），中位OS時(shí)間為17.4個(gè)月∶25.5個(gè)月（HR=0.68，P<0.001），且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)^[20]。

放療聯(lián)合免疫治療的時(shí)機(jī)不同，潛在的不良反應(yīng)不同。據(jù)報(bào)道胸部放療前和放療中應(yīng)用PD-1單抗較放療后應(yīng)用顯著增加放射性肺炎的發(fā)生率（60%∶28%，P=0.01），且肺炎發(fā)生的時(shí)間提前（2.0個(gè)月∶2.9個(gè)月，P=0.05）^[21]。結(jié)果表明，放療后免疫治療較放療前或同步免疫治療更能規(guī)避不良反應(yīng)。BTCRC LUN 16-081研究認(rèn)為，III期NSCLC患者同步放化療后進(jìn)行鞏固免疫治療時(shí)，納武利尤單抗+伊匹木單抗組>3級(jí)毒性的發(fā)生率高于單藥納武利尤單抗，且導(dǎo)致了較高的治療中斷率^[22]。

一項(xiàng)多中心回顧性研究（HOPE-005/CRIMSON）展示了真實(shí)世界接受放化療后鞏固免疫治療患者肺炎的發(fā)生情況，4/5的患者發(fā)生治療相關(guān)的肺炎，但多數(shù)（60%）為無(wú)癥狀性肺炎，V20是發(fā)生癥狀性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[23]。一項(xiàng)基于美國(guó)退伍軍人數(shù)據(jù)的研究顯示，放化療后鞏固免疫治療患者肺炎的發(fā)生率高于已有臨床研究報(bào)告^[24]，其中無(wú)癥狀性肺炎占39.8%（49/123），癥狀性肺炎占21.1%（26/123）；2級(jí)肺炎占7.3%（9/123），3級(jí)肺炎占11.4%（14/123），4級(jí)肺炎占1.6%（2/123），5級(jí)肺炎占0.8%（1/123），急性過(guò)敏反應(yīng)占4.1%（5/123）。

放射性防護(hù)劑的使用降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生。2020年紐約質(zhì)子中心Simone Ⅱ, C.B等在ASTRO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)Ib/2a期臨床研究^[25]，主要是探索放射性防護(hù)劑——納米染料木素在NSCLC同步放化療中的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合BIO 300（美國(guó)國(guó)防部發(fā)現(xiàn)的一種放射防護(hù)劑，染料木素是其中的活性成分），患者耐受性的良好，≥2級(jí)的血液學(xué)、肺、食管毒性均低于歷史對(duì)照，中位隨訪時(shí)間15.9個(gè)月，中位PFS時(shí)間為15.6個(gè)月，OS未達(dá)到，遠(yuǎn)期生存可期。然而，NCT02115464的II期隨機(jī)對(duì)照研究中顯示^[26]，對(duì)于局部晚期NSCLC，同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍增加治療的不良反應(yīng)，同時(shí)降低生存。因此，不支持二甲雙胍作為“放療增敏劑”與放化療聯(lián)合治療局部晚期NSCLC。