引言 

目前，肺癌仍然是全世界癌癥死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%，在中國(guó)NSCLC患者中三分之一在診斷時(shí)為III期。III期NSCLC是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，最佳的治療方案仍然是臨床難題，而且大多數(shù)的患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于不可切除的III期NSCLC，優(yōu)先推薦根治性同步放化療（CCRT），有研究顯示CCRT與序貫放化療相比，三年絕對(duì)獲益率可達(dá)到5.7%，然而，同步放化療后的進(jìn)一步探索顯示，提高化療劑量，改變化療方案，或聯(lián)合靶向藥物，均無(wú)法進(jìn)一步提高III期不可切患者的臨床獲益。隨著免疫治療的興起，PACIFIC研究提示在不可切除的III期NSCLC中引入度伐單抗Durvalumab可使III期NSCLC患者獲益，并寫(xiě)入NCCN指南。但對(duì)于III期無(wú)法耐受CCRT的NSCLC患者，目前沒(méi)有專門(mén)針對(duì)這一部分患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究。但Keynote-042研究提示與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比，Pembrolizumab一線治療PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者可顯著改善OS。此外，在對(duì)TPS≥1%的各個(gè)亞組的總體生存期分析中可見(jiàn)III期不可切除的局部晚期NSCLC患者隨訪期內(nèi)的總體生存率可達(dá)61.25%（98/160）。這給予我們一個(gè)啟示，對(duì)于不適合手術(shù)切除或放化療的III期患者，一線單藥Pembrolizumab或許是可選的治療手段。同時(shí)，對(duì)于新輔助免疫治療III期不可手術(shù)切除NSCLC患者，如果臨床降期后，多學(xué)科討論后認(rèn)為可以外科手術(shù)切除的患者短期療效和預(yù)后，將是臨床胸外科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。

III期NSCLC新定義 

美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)AJCC最近發(fā)布的第8版TNM分期重新定義了III期NSCLC的亞型（III a-c），以便更好地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。新分期的最大亮點(diǎn)就在于，把 M 分期的 M1a、M1b細(xì)分為 M1a（胸腔內(nèi)）、M1b（胸腔外單發(fā)轉(zhuǎn)移）、M1c（單或多個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移）。T3N1由 IIb變?yōu)镮IIa期；T3N2由IIIa期變?yōu)镮IIb期；T3～4N3變?yōu)?IIIc期。M1a 和 M1b變?yōu)棰鬭期，而M1c則變?yōu)棰鬮期。（圖1）

 圖1.III期的定義發(fā)展（美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第七版和第八版）。AJCC從第七版到第八版的變化在這里突出顯示。III期，腫瘤大小為5～7cm，腫瘤大小為7cm及以上，分別從T2b～T3和T3～T4升期。膈肌侵犯也從T3向T4升期。然而，主支氣管在距隆凸2cm范圍內(nèi)的腫瘤受累程度從T3降到T2。預(yù)后分組也發(fā)生了變化，T3N3或T4N3現(xiàn)在被列為新指定的IIIC分期。

III期NSCLC分類 

目前對(duì)III期NSCLC的治療很復(fù)雜。III期NSCLC治療需要多學(xué)科診療（MDT）模式，包括多個(gè)專家（腫瘤科醫(yī)生、肺科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和胸外科醫(yī)生）的跨學(xué)科合作。而且必須進(jìn)行徹底的術(shù)前分期檢查，包括PET/CT、腦MRI和可疑縱隔淋巴結(jié)的病理學(xué)證實(shí)。目前III期NSCLC的中位總生存期（OS）低于2年，預(yù)期5年生存率僅為15%。通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和磁共振成像（MRI）腦部掃描，微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者現(xiàn)在被重新分為IV期而不是III期。III期范圍的重點(diǎn)是N2。ATORG共識(shí)：根據(jù)腫瘤和淋巴結(jié)的不同表現(xiàn)和亞組（IIIA/B/C期）顯示III期非小細(xì)胞肺癌的異質(zhì)性，可將其分為可切除、潛在可切除和不可切除。（圖2）而2019年III期NSCLC多學(xué)科診療專家共識(shí)，可將其分為三類人群?？墒中g(shù)切除的：包括IIIA N0~1、部分單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且淋巴結(jié)短徑 < 2cm的N2和部分T4（相同肺葉內(nèi)存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)）N1；不可手術(shù)切除：包括部分IIIA期、IIIB期和全部IIIC期，通常包括單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑≥3cm或多站及多站淋巴結(jié)融合成團(tuán)（CT上淋巴結(jié)短徑≥2cm）的N2患者，侵犯食管、心臟、主動(dòng)脈、肺靜脈的T4和全部N3患者；潛在可切除性：包括部分IIIA期和IIIB期，包括單站N2縱隔淋巴結(jié)短徑＜3cm的IIIA期NSCLC、潛在可切除的肺上溝瘤和潛在可切除的T3或T4中央型腫瘤。（圖3）

圖2.ATORG共識(shí)：III期分為三類人群

圖3. 2019年III期NSCLC多學(xué)科診療專家共識(shí):分為三類人群

手術(shù)在Ⅲ期NSCLC中的作用 

目前公認(rèn)對(duì)于可完全性手術(shù)切除的，應(yīng)該直接手術(shù)切除，術(shù)后再進(jìn)行輔助治療。對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)有N2受累的患者，如果能完全切除，則應(yīng)按計(jì)劃行肺切除術(shù)伴縱隔淋巴結(jié)清掃，隨后行加用或不加RT的順鉑雙輔助化療。有限的證據(jù)表明，在偶發(fā)性N2中行PORT（術(shù)后RT）有潛在的生存獲益。近年來(lái)隨著免疫治療的興起，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用于可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療的臨床試驗(yàn)，在可切除非小細(xì)胞肺癌手術(shù)前應(yīng)用免疫藥物治療，其安全性和有效性均得到有效提升。新輔助免疫治療作為一種新型的治療策略，其治療前景值得我們期待。對(duì)于潛在可切除非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科診療模式，前期可行新輔助化療聯(lián)合免疫藥物治療，若術(shù)前評(píng)估通過(guò)，則可進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)之后再給予相應(yīng)的輔助治療。

不可切除III期NSCLC的同步放化療和進(jìn)一步探索 

對(duì)于III期NSCLC可手術(shù)切除和潛在可手術(shù)切除的患者，我們需要圍繞手術(shù)來(lái)建立綜合治療的模式。但是有更大一部分III期NSCLC失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，那就要圍繞放療來(lái)進(jìn)行治療手段的排列組合。對(duì)于不可切除的III期NSCLC患者，優(yōu)先推薦根治性同步放化療（CCRT），有研究顯示CCRT與序貫放化療相比，三年絕對(duì)獲益率可達(dá)到5.7%，生存HR為0.84（95%CI 0.74-0.95）(圖4)。III期NSCLC患者采用標(biāo)準(zhǔn)同步化放療后，5年生存率達(dá)到了16%（圖5）。ATORG共識(shí)，同步放化療，包括2-4個(gè)周期的順鉑基礎(chǔ)化療和根治劑量的放療，推薦的根治性放療劑量為60-70Gy，每日1.8-2Gy，每周5次、一共6周的常規(guī)分割放射治療。序貫放化療可考慮用于不適合同步放化療的患。對(duì)于不符合化療條件的患者，單獨(dú)的胸部放射治療是一種替代方法。不能接受手術(shù)切除或根治性放療的患者應(yīng)考慮全身治療。在多學(xué)科評(píng)估后，如果EGFRm 的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者不適合進(jìn)行輔助化療，可考慮給予2年的TKI輔助治療。然而，同步放化療后的進(jìn)一步探索顯示，提高化療劑量，改變化療方案，或聯(lián)合靶向藥物，均無(wú)法進(jìn)一步提高III期不可切患者的臨床獲益。而同步放化療后的維持和或鞏固治療的研究也未見(jiàn)到顯著的PFS和OS獲益。如何進(jìn)一步提高III期不可切除NSCLC患者的預(yù)后，是目前我們迫切需要面對(duì)和解決的問(wèn)題。

圖4.不可切除的III期NSCLC,優(yōu)先推薦根治性同步放化療

圖5：III期患者采用同步放化療后，5年生存率達(dá)到16%

免疫療法的原理和取得成就 

最近，NSCLC的免疫療法已成為晚期肺癌的一種強(qiáng)有力的治療選擇。包括PD-1、PD-L1和CTLA-4在內(nèi)的免疫治療藥物，可以阻斷效應(yīng)T細(xì)胞上的癌癥來(lái)源的抑制信號(hào)，從而有效地清除殘余的癌細(xì)胞及微小病灶，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。CTLA-4在T淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，并通過(guò)與抗原呈遞細(xì)胞上的外周膜蛋白B7結(jié)合而集中抑制T細(xì)胞活化，從而防止CD28結(jié)合和刺激T細(xì)胞活化。PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，可以與T細(xì)胞膜上的PD-1受體結(jié)合，并下調(diào)免疫反應(yīng)。目前，已經(jīng)有數(shù)項(xiàng)晚期NSCLC的II期和III期臨床試驗(yàn)報(bào)告了PD-1/PD-L1抗體單獨(dú)使用或與化學(xué)療法聯(lián)合使用可提高生存率。程序性死亡1（PD-1）和/或程序性死亡配體1（PD-L1）抗體在晚期轉(zhuǎn)移性肺癌中的相對(duì)成功，引起了人們將其應(yīng)用擴(kuò)展到更早期NSCLC的興趣。

免疫聯(lián)合放療的原理 

III期NSCLC的復(fù)雜性和多樣性要求我們?cè)谕椒呕熀髮⒚庖忒煼{入治療計(jì)劃?；诘脑碓谟谀[瘤放療可以增加抗原表達(dá)，促進(jìn)抗原呈遞作用，釋放促炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)免疫反應(yīng)可以從放射部位到遠(yuǎn)處的腫瘤病灶從而發(fā)揮腫瘤殺傷作用。有研究顯示，同步放化療后可顯著上調(diào)腫瘤的PD-L1表達(dá)。與常規(guī)化學(xué)療法相比，免疫療法可通過(guò)提供更好的耐受性治療選擇來(lái)滿足這一未滿足的需求，同時(shí)限制與治療有關(guān)的毒性對(duì)手術(shù)切除的影響。（圖6）

圖6.臨床中放療和免疫治療潛在的協(xié)同作用

免疫治療在Ⅲ期NSCLC中的作用 

PACIFIC研究（圖7）評(píng)估免疫治療III期不可切除NSCLC的雙盲，安慰劑對(duì)照，III期研究。在本研究中，不可切除的III期NSCLC患者在CCRT后1-42天后被隨機(jī)分配給度伐單抗（每2周給予10 mg/kg，持續(xù)12個(gè)月）或安慰劑作為鞏固治療。未篩選腫瘤PD-L1表達(dá)情況，研究的主要終點(diǎn)是PFS和OS。研究結(jié)果顯示（圖8，9），與安慰劑相比，度伐單抗顯著改善了OS（未達(dá)到 vs 28.7個(gè)月，HR=0.68，p=0.0025）和PFS（17.2月vs 5.6月，HR=0.51；95%CI：0.41-0.63）。2019年ASCO大會(huì)上報(bào)道的更新數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于使用度伐單抗和安慰劑治療，3年OS率可達(dá) 57% vs 43.5%，度伐單抗顯著延長(zhǎng)患者的預(yù)后。PFS和OS的亞組分析，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，使用度伐單抗均有臨床獲益；同步放化療中誘導(dǎo)化療和放射劑量不同也均有臨床獲益。與Ⅲ期不可切除NSCLC患者接受根治性CCRT相比（CCRT3年OS率30%-40%，5年OS率15%-20%，mPFS8個(gè)月），PACIFIC研究顯著改善了這部分患者的預(yù)后。與安慰劑治療組相比，Durvalumab鞏固治療組患者最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(AE)包括咳嗽(35.4% vs 25.2%)，肺炎、放射性肺炎(33.9%vs 24.8%)， 乏力(23.8% vs 20.5%)， 呼吸困難(22.3% vs 23.9%)以及腹瀉(18.3% vs 18.8%)。導(dǎo)致度伐單抗停藥的最常見(jiàn)不良事件是肺炎（3.4% vs 2.6%）（圖10）。低級(jí)別肺炎不影響PACIFIC方案的使用，而使用Durvalumab觀察到的肺炎死亡比例更低。目前NCCN指南已經(jīng)推薦Durvalumab用于不可切除III期NSCLC根治性放化療后的鞏固治療。

圖7. PACIFIC：Durvalumab用于治療同步放化療后的不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌的雙盲，安慰劑對(duì)照，III期研究

圖8. PACIFIC：Durvalumab顯著延長(zhǎng)PFS（17.2月vs5.6月，HR=0.51；95%CI：0.41-0.63）

圖9. PACIFIC：主要終點(diǎn)—Durvalumab顯著延長(zhǎng)OS，3年OS率可達(dá)到 57% vs 43.5%

圖10. PACIFIC：任何原因?qū)е碌牟涣际录ㄖ形浑S訪期14.5個(gè)月）

免疫治療聯(lián)合放療的探索 

PACIFIC試驗(yàn)的成功，在不可切除的III期NSCLC中引入度伐單抗(Durvalumab)使人們對(duì)III期的思維方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。然而根據(jù)Ⅲ期NSCLC的流行病學(xué)及患者現(xiàn)狀分析示，約72.5%的Ⅲ期不可切患者符合PACIFIC入組條件。基于PACIFIC模式，開(kāi)啟了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在同步放化療中的研究熱潮。到目前為止，四種抗PD-1和PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性和局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者：pembrolizumab、atezolizumab、nivolumab和durvalumab。基于PACIFIC模式，后續(xù)開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)有LUN14-179研究（同步放化療，免疫治療鞏固，pembrolizumab）、DETERRED研究（同步放化療 免疫治療，后續(xù)免疫維持治療，atezolizumab）、NICOLAS研究（同步放化療 免疫治療，后續(xù)免疫維持治療，nivolumab）、AFT-16研究（免疫治療誘導(dǎo)，同步放化療，后續(xù)免疫維持治療，atezolizumab）、PACIFIC2研究（免疫治療誘導(dǎo)，同步放化療，后續(xù)免疫維持治療，durvalumab）。（圖11）

LUN14-1799（圖12）是一項(xiàng)不可切除的III期NSCLC同步放化療后Pembrolizumab鞏固治療的2期單臂臨床試驗(yàn)。在III期NSCLC同步放化療后，若患者疾病未進(jìn)展，則給予帕博利珠單抗（200mg Q3W，一共12個(gè)月）。主要終點(diǎn)為T(mén)MDD（出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或死亡事件的時(shí)間）。結(jié)果顯示，同步放化療后應(yīng)用Pembrolizuma鞏固治療，中位TMDD可達(dá)30.7個(gè)月，3年TMDD率為49.9%，中位OS為35個(gè)月，3年OS率為48.5%。從而可得出結(jié)論，同步放化療后使用Pembrolizumab鞏固治療不可手術(shù)的III期NSCLC患者證實(shí)3年OS率有近50%，Pembrolizumab鞏固治療后進(jìn)展的患者后續(xù)使用化療的客觀緩解率與2線治療結(jié)果類似。

Pembrolizumab通過(guò)系列KEYNOTE無(wú)縫拓展隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，成功獲批NSCLC一線治療適應(yīng)癥。KEYNOTE-001，I期臨床研究奠定了Pembrolizumab的使用劑量和PD-L1的cuff-off值， KEYNOTE-024和042試驗(yàn)系列研究則進(jìn)一步證實(shí)了pembrolizumab在PD-L1表達(dá)≥50%患者中的療效。后續(xù)的Keynote-189 and Keynote-407實(shí)驗(yàn)，則證實(shí)pembrolizumab聯(lián)合化療，可顯著獲益。隨著系列實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，現(xiàn)在KEYNOTE試驗(yàn)朝著更加廣闊的領(lǐng)域發(fā)展。這使得我們開(kāi)始聯(lián)想將pembrolizumab與放療聯(lián)合，用于治療III期不可手術(shù)切除NSCLC。目前正在進(jìn)行的KEYNOTE 799試驗(yàn)（圖13），探索免疫聯(lián)合同步放化療在III期不可切除患者的臨床獲益。期待未來(lái)有更多臨床數(shù)據(jù)的更新。

圖11. 基于PACIFIC模式，免疫治療聯(lián)合放化療的策略探討

圖12. LUN14-1799試驗(yàn)

圖13. KEYNOTE 799試驗(yàn)

免疫治療在Ⅲ期不能接受放療NSCLC中的作用 

以上實(shí)驗(yàn)是在III期NSCLC不可手術(shù)切除但可接受同步放化療患者中進(jìn)行的。但也有一部分III期不可手術(shù)切除NSCLC患者經(jīng)評(píng)估后顯示不能進(jìn)行放療。目前沒(méi)有專門(mén)針對(duì)這一部分患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究。我們聯(lián)想到Keynote-042研究（圖14）。Keynote-042是一項(xiàng)探索pembrolizumab單藥一線在PD-L1≥1%的OS獲益的臨床試驗(yàn)。研究納入未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者(不考慮組織學(xué)分型)，PD-L1 TPS≥1%，無(wú)敏感性EGFR和ALK突變，ECOG PS評(píng)分 0-1的， 無(wú)未經(jīng)治療或不穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移，無(wú)需要糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療的肺炎。隨機(jī)接受pembrolizumab （200mg q3w），或化療(卡鉑-紫杉醇或卡鉑-培美曲塞)。主要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%亞組的OS。與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比，Pembrolizumab一線治療PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者可顯著改善OS，HR分別為：0.69(0.56-0.85)、0.77(0.64-0.92)、0.81(0.71-0.93)。PD-L1表達(dá)水平越高，Pembrolizumab獲益越大，該結(jié)果與既往Pembrolizumab單藥治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究數(shù)據(jù)一致。然而，在PD-L1 TPS為1-49％的患者組中進(jìn)行的一項(xiàng)探索性分析顯示，Pembrolizumab與化療組之間無(wú)差異（13.4 vs 12.1個(gè)月，HR：0.92；95％CI：0.77-1.11），表明該研究的陽(yáng)性結(jié)果主要?dú)w因于PD-L1> 50％組觀察到的改善（圖15）。PFS改善僅在PD-L1>50%組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.1個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR：0.81；95%CI：0.67~0.99)（圖16）。盡管Pembrolizumab的藥物暴露時(shí)間更長(zhǎng)，但Pembrolizumab的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更低。上述數(shù)據(jù)再次證實(shí)Pembrolizumab單藥作為PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。此外，令我們震驚的是，在對(duì)TPS≥1%的各個(gè)亞組的總體生存期分析中（圖17）我們發(fā)現(xiàn)III期不可切除的局部晚期NSCLC患者隨訪期內(nèi)的總體生存率可達(dá)61.25%（98/160，HR 0.74; 95%CI：0.49-1.13）。這給予我們一個(gè)啟示，對(duì)于不適合手術(shù)切除或放化療的III期患者，根據(jù) Keynote 042的結(jié)果，可使用一線單藥Pembrolizumab治療。

然而Keynote 042實(shí)驗(yàn)主要是探索了pembrolizumab在PD-L1表達(dá)至少為1%的更廣泛的初治患者中的療效。并沒(méi)有專門(mén)針對(duì)局部晚期NSCLC的專項(xiàng)研究。

對(duì)于不適合手術(shù)切除或放化療的III期患者，使用Pembrolizumab免疫治療可獲得的臨床獲益，還需在后續(xù)的研究去論證。

圖14. Keynote-042研究設(shè)計(jì)

圖15. Keynote-042研究：主要終點(diǎn)OS

圖16. Keynote-042研究：次要終點(diǎn)PFS

圖17. Keynote-042研究：各亞組的生存分析

結(jié)論和展望 

總而言之，III期NSCLC的治療是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要多學(xué)科診療模式的參與，而現(xiàn)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的興起，使得我們將目光聚焦在免疫治療。然而，目前對(duì)局部晚期NSCLC患者進(jìn)行根治性放射治療聯(lián)合免疫治療的系統(tǒng)研究很少?；贗II期不可手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌患者，同步放化療之后的5年生存率依然很低（15–20％），以及KEYNOTE系列實(shí)驗(yàn)在廣泛NSCLC患者中取得的良好療效，我們聯(lián)想到是否可以將Pembrolizumab、atezolizumab、nivolumab和durvalumab與化療、放療或放化療聯(lián)合，或者單純免疫治療，用于III期不可手術(shù)切除NSCLC的新輔助治療，對(duì)于臨床胸外科醫(yī)師將更加關(guān)注不可切除III期NSCLC免疫治療后降期患者的手術(shù)可切除性及其預(yù)后。期待未來(lái)可以在更多的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)、證實(shí)。