5 類胰島素與 7 類口服降糖藥，如何聯(lián)用？一文搞懂！

書(shū)海無(wú)盡快樂(lè)人生 2021-01-19

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降糖藥物按照給藥途徑可分為注射用胰島素、注射用 GLP-1 RA 和口服降糖藥「OAD」。

目前國(guó)內(nèi)已上市的胰島素有速效、短效、中效、長(zhǎng)效和超長(zhǎng)效 5 大類；注射用 GLP-1 RA 有日制劑和周制劑；OAD 共有 7 大類：分別是雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類「TZDs」、DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑。

它們都有各自的優(yōu)勢(shì)與不足：胰島素降糖效價(jià)高，但有發(fā)生低血糖的概率高、體重增加和皮下脂肪萎縮或增生等風(fēng)險(xiǎn)；口服降糖藥具有服用便利、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小等優(yōu)點(diǎn)，但降糖效價(jià)不如胰島素，肝腎功能不全患者宜慎重選用。

而在臨床實(shí)踐過(guò)程中，我們常常將口服降糖藥和胰島素聯(lián)合使用，那么這一聯(lián)用，究竟有哪些好處？該如何聯(lián)用才好呢？

口服降糖藥 + 胰島素，聯(lián)用好處知多少

減輕抵抗，減少用量

臨床上，我們經(jīng)常可以看到，很多肥胖型患者單純使用胰島素后，降糖效果并不理想。其實(shí)，倘若患者肝腎功能正常，我們可以給他增加口服降糖藥二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物，這樣不僅可以減輕患者的胰島素抵抗，而且可以減少胰島素用量，避免醫(yī)源性高胰島素血癥的發(fā)生，可謂一箭雙雕。

一定程度，抵消體重增加

我們經(jīng)常聽(tīng)到患者這樣的抱怨：打了胰島素后，這體重蹭蹭蹭的往上漲；其實(shí)，這題的答案可參考第一條，我們根據(jù)患者的情況，增加二甲雙胍或阿卡波糖，可在一定程度上抵消因使用胰島素所致的體重增加。

減少血糖波動(dòng)

口服降糖藥降糖速度較為緩慢，和胰島素聯(lián)合使用，可以減少血糖波動(dòng)，降低低血糖的發(fā)生率。

減少注射次數(shù)，提高依從性

臨床上經(jīng)常將四針胰島素治療的患者調(diào)整為基礎(chǔ)胰島素 + 口服降糖藥治療過(guò)渡，最后只需要口服降糖藥即可控制好血糖，這樣做可以減少注射次數(shù)，提高患者治療的依從性。

哪些情況不能聯(lián)用？

1、對(duì)于 10 周歲以上（兒童或青少年）糖尿病患者，目前國(guó)內(nèi)只批準(zhǔn)了二甲雙胍可用，除此之外，對(duì)于未滿 18 周歲的糖尿病患者，口服降糖藥不能和胰島素聯(lián)合使用；

2、妊娠期和哺乳期婦女；

3、伴有嚴(yán)重肝功能不全；

4、嚴(yán)重感染、重度燒傷、外傷和重大手術(shù)等應(yīng)激情況；

5、患者發(fā)生酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮癥高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥時(shí)等情況皆不能將口服降糖藥和胰島素聯(lián)合使用。

常見(jiàn)的聯(lián)合組合有哪些？

以基礎(chǔ)胰島素為主的聯(lián)合方案

基礎(chǔ)胰島素主要是指基礎(chǔ)人胰島素 NPH 和基礎(chǔ)胰島素類似物甘精、地特、德谷胰島素，其主要作用是控制基礎(chǔ)血糖（包括空腹及餐前血糖）。

為了彌補(bǔ)控制餐后血糖方面的不足，往往需要與控制餐后高血糖的口服降糖藥聯(lián)用，如「基礎(chǔ)胰島素 + α－糖苷酶抑制劑，基礎(chǔ)胰島素 + 胰島素促泌劑『磺脲類或格列奈類，為了降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，2020 ADA 推薦使用格列美脲』」等，這樣的組合可以使患者空腹及餐后血糖均得到滿意的控制。

對(duì)于 C 肽分泌充足、以胰島素抵抗為主的患者，臨床上還常常加用雙胍類藥物，如「基礎(chǔ)胰島素 + 噻唑烷二酮類（TZDs）+ 二甲雙胍」、「基礎(chǔ)胰島素 + α－糖苷酶抑制劑 + 二甲雙胍」等等。

這些常見(jiàn)的聯(lián)合降糖方案，不僅可使患者全天的血糖得到滿意控制，而且還可以減輕患者的胰島素抵抗、減少胰島素用量，從而抵消胰島素治療所帶來(lái)的體重增加。

以餐時(shí)胰島素為主的聯(lián)合方案

餐時(shí)胰島素主要指短效胰島素（如生物合成人胰島素注射液，商品名為諾和靈 R）和速效胰島素 (如門(mén)冬胰島素注射液，商品名為諾和銳)，通常采取三餐前注射，因起效快，為避免患者發(fā)生低血糖，原則是「見(jiàn)到食物才注射」，主要用于控制當(dāng)餐的餐后血糖。

餐時(shí)胰島素可以和二甲雙胍、α－糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏劑等口服降糖藥物中的一種或兩種聯(lián)合使用，如：「三餐前注射短效胰島素 + 二甲雙胍」、「三餐前注射短效胰島素 + α－糖苷酶抑制劑」或「三餐前注射短效胰島素 + α－糖苷酶抑制劑+二甲雙胍」等。

這些聯(lián)合降糖方案可以減輕患者的胰島素抵抗、減少胰島素用量，使空腹及餐后血糖均得到良好的控制。在使用每日三次注射餐時(shí)胰島素時(shí)，為降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，原則上不同時(shí)合用磺脲類或格列奈類的胰島素促泌劑。

以預(yù)混胰島素為主的聯(lián)合方案

預(yù)混胰島素 (如精蛋白生物合成人胰島素注射液，商品名為諾和靈 30R) 是由餐時(shí)（短效）胰島素和中效胰島素按照一定的比例預(yù)先配置而成，可以同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，通常采取每天兩次 —— 早、晚餐前注射。

這類降糖方案不足之處是，患者往往午餐后血糖控制欠佳，因此，常常需要在午餐前（或餐時(shí)）常規(guī)口服 α－糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物，在使用預(yù)混胰島素時(shí)，一般不建議與磺脲類合用。

以四針強(qiáng)化治療為主的聯(lián)合方案

基礎(chǔ) - 餐時(shí)胰島素方案可以很好地模擬生理性胰島素分泌，通過(guò)三餐前注射餐時(shí)胰島素控制餐后血糖，睡前注射長(zhǎng)效胰島素類似物控制基礎(chǔ)血糖，從而使患者全天血糖得到很好的控制。

臨床上，對(duì)于肥胖型患者，為了減少胰島素用量、避免增重，我們常常在采用本方案時(shí)，聯(lián)用二甲雙胍或 α－糖苷酶抑制劑，與二甲雙胍聯(lián)用，可加強(qiáng)對(duì)空腹血糖的控制；與 α－糖苷酶抑制劑聯(lián)用，可加強(qiáng)對(duì)餐后血糖的控制。

對(duì)于合并腎功能不全的患者（eGFR 在 45 ~ 60 mL/(min*1.73㎡）或 UACR > 30 mg/g），則聯(lián)用 SGLT-2 抑制劑。

一點(diǎn)小結(jié)

其實(shí)，無(wú)論采取何種聯(lián)合治療方案，生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)。

首先需要綜合評(píng)估患者的具體情況，包括年齡、病程、血糖 (HbA1C 、空腹血糖、餐后血糖)、體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能、并發(fā)癥、伴發(fā)疾病、經(jīng)濟(jì)能力、接受意愿等，制定個(gè)體化的血糖目標(biāo)值，達(dá)標(biāo)的前提是安全，然后再結(jié)合藥品的具體特點(diǎn)選擇不同的聯(lián)合治療方案。

聯(lián)合的要點(diǎn)

① 作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合；

② 聯(lián)合方案應(yīng)使低血糖風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度最小化，不良反應(yīng)無(wú)疊加；

③ 如患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)，應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合具有明確心血管獲益證據(jù)的藥物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)；

④ 對(duì)于超重或肥胖的 T2DM 患者，盡量選擇聯(lián)合減重或不增加體重的藥物，以改善胰島素抵抗和減少血糖控制的難度。

糖尿病的防控策略已然從單純以「控制血糖」為中心的管理模式轉(zhuǎn)向以「改善心血管和死亡結(jié)局」為中心的管理模式，并且兼顧控制血糖之外的多重危險(xiǎn)因素綜合管理策略。

針對(duì)不同的糖尿病人群特點(diǎn)，適時(shí)起始合理的 OAD 聯(lián)合胰島素治療方案，提高患者安全達(dá)標(biāo)率，有助于減少糖尿病相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

因此，選擇聯(lián)合治療方案時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者自身的臨床特點(diǎn)，綜合考量藥物的療效、安全性、其他獲益、治療費(fèi)用等因素，選擇最適合患者的治療方案，以使患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到最大化。

END

今日提問(wèn)：在降糖藥與胰島素的聯(lián)用中，你遇到了哪些問(wèn)題？

策劃 | 琦敏

投稿 | meiqimin@dxy.cn

參考文獻(xiàn)：

1.2020 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)解讀.[J] 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志 2020 年第 12 卷第 1 期

2. 中國(guó)成人 2 型糖尿病口服降糖藥聯(lián)合治療專家共識(shí).[J] 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2019 年 3 月第 35 卷第 3 期

3. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)神經(jīng)病變學(xué)組. 中華糖尿病雜志.2020,12(5):289-295.

4.Siegmund T,et al.Diabetes Obes Metab.2018 Mar;20(3):689-697.

5. 國(guó)家基層糖尿病防治管理手冊(cè)（2019）

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