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如果沒有疫苗，我們的生活和工作就不能回到正常狀態(tài)。如何研制和生產(chǎn)出安全有效的疫苗，供全世界的人口使用，需要政府、企業(yè)和研究機構(gòu)的通力合作。這篇發(fā)表在《科學雜志》(Science)上的政策性文件，有助于一般的民眾了解疫苗研制和生產(chǎn)為什么需要那么多時間，其戰(zhàn)略思路更值得中國的相關(guān)機構(gòu)借鑒！ ——小編 
- 勞倫斯·科里：美國華盛頓州西雅圖市弗雷德·哈欽森癌癥研究中心主任，華盛頓大學教授
- 約翰·馬斯科拉：美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心主任
- 安東尼·福西：美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所所長
- 弗朗西斯·科林斯：美國國立衛(wèi)生研究院院長
摘要：建立政府與企業(yè)間的合作伙伴關(guān)系和平臺，協(xié)調(diào)臨床試驗以加速疫苗的審批和分發(fā) 我們迫切需要生產(chǎn)和分發(fā)足夠的安全有效的疫苗來免疫人數(shù)巨大的群體，以保護整個地球社區(qū)免遭新冠病毒（SARS-CoV2）的持續(xù)威脅，這是前所未有的。滿足全球?qū)σ呙绲男枨笠约安煌貐^(qū)大流行的地域多樣性，需要一種以上的有效疫苗。生物技術(shù)和制藥公司之間的合作至關(guān)重要，其中許多公司正在提出各種疫苗方法。有效的 SARS-CoV-2 疫苗的全程開發(fā)將要求工業(yè)界、政府和學術(shù)界以前所未有的方式進行合作，每個方面都要發(fā)揮各自的優(yōu)勢。我們討論了一種最近建立的合作計劃：ACTIV（加速 COVID-19 治療干預和疫苗）公私合作。由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）牽頭，這項工作將在全球緊急時刻匯聚所有部門的優(yōu)勢。我們進一步討論了一個協(xié)作平臺，用于進行協(xié)調(diào)和隨機的疫苗有效性試驗。該機制旨在平行評估幾種候選疫苗的基本安全性和有效性數(shù)據(jù)，以加快多種疫苗平臺和疫苗的批準和分發(fā)，用于預防 COVID-19。 目前我們對什么能構(gòu)成針對 COVID-19 的保護性免疫應(yīng)答知之甚少。來自 SARS-CoV-1 患者以及最近感染了 SARS-CoV-2 患者的數(shù)據(jù)，記錄了感染后有相對較高的免疫反應(yīng)水平，尤其是對病毒所依賴的進入宿主細胞的表面蛋白(刺突蛋白) 的抗體反應(yīng)。然而，目前尚不知道關(guān)于防止隨后的病毒感染所需的免疫類型或抗體水平的體內(nèi)數(shù)據(jù)，以及保護作用的持續(xù)時間。在 SARS-CoV-1 的動物模型中，重組亞基蛋白以及病毒和核酸載體疫苗的免疫作用以及中和抗體向突刺蛋白的被動轉(zhuǎn)移已顯示出對病毒感染的保護作用。其效果從免受感染到改變病毒復制和改善疾病不等。這些數(shù)據(jù)使人們高度樂觀，即高度免疫原性的疫苗能夠誘導產(chǎn)生在質(zhì)量和數(shù)量上都能滿足保護所需要的抗體。在動物接種模型或人類冠狀病毒疾病中，尚不清楚 T 細胞免疫在避免感染或改善早期疾病中所起的作用。這是為什么必須采用多種疫苗方法的另一個原因。 高安全性是任何廣泛使用的疫苗的主要目標，理論上存在疫苗接種后，可能使隨后的 SARS-CoV-2 感染更為嚴重的風險。在已經(jīng)報道的貓冠狀病毒，和一些 SARS-CoV-1 疫苗接種的動物模型中，也觀察到了這一現(xiàn)象。這些臨床前數(shù)據(jù)表明，與疫苗相關(guān)的呼吸道疾病綜合征是由于保護性差的抗體（產(chǎn)生免疫復合物沉積）和 T 輔助細胞 2（TH2）偏向的免疫反應(yīng)共同導致的。最近對疫苗誘導的免疫增強的潛在機制以及使這種風險最小化的方法進行了綜述。構(gòu)建構(gòu)象正確的抗原以誘導功能上有效的抗體，將是很重要的 – 新生嬰兒接種了福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗后，患上了由疫苗誘導的下呼吸道疾病，我們要接受這一教訓。目前正在開發(fā) SARS-CoV-2 感染的動物模型，這些模型可用于更好地了解與保護相關(guān)的免疫反應(yīng)。臨床指標 定義 COVID 疫苗有效性的主要指標還需要討論。最常提及的兩個是（1）防止根據(jù)血清轉(zhuǎn)化所定義的感染，（2）預防臨床癥狀性疾病，尤其是減輕疾病嚴重程度，包括需要重癥監(jiān)護的疾病發(fā)生頻率以及某種程度的降低住院率。這需要在年輕人和老年人以及醫(yī)療條件不足的少數(shù)民族中，在各種流行病學和醫(yī)學環(huán)境中，精確評估疫苗接種對 COVID-19 疾病嚴重程度的影響。所有這些問題都需要在早期有效性試驗的背景下進行評估。達到這些指標還可能與降低人群的傳播能力有關(guān)。考慮到無癥狀感染估計占總 COVID-19 病例的 20％ 至 40％，涉及減少疾病的主要指標需要更多的試驗參加者。最初的有效性試驗可能需要大量的參試者，同時需要持續(xù)監(jiān)測血清學和臨床指標。在開發(fā)針對血清學指標的臨床試驗方案時，使情況復雜化的主要挑戰(zhàn)是缺乏對發(fā)病率的精確了解。這種多重試驗策略的關(guān)鍵要求是，建立獨立的實驗室，采用相似或相同的經(jīng)過驗證的血清學檢測方法，作為橋梁在多種疫苗產(chǎn)品和多種疫苗有效性試驗之間提供協(xié)調(diào)。每次臨床試驗都應(yīng)使用這些實驗室，并共享試驗中的關(guān)鍵標本。正在深入研究可以區(qū)分疫苗接種和感染引起的免疫反應(yīng)的參數(shù)，并且迫切需要開發(fā)檢測方法來解決這個問題。疫苗的有效性試驗需要評估利與弊兩個方面。SARS-CoV-2 再次暴發(fā)的可能性遠高于 SARS-CoV-1，后者已經(jīng)從社區(qū)流行中消失了，因此需要對在再流行時有可能發(fā)生的抗體增強作用作長期的評估。疫苗的批準不僅要包括上述指標，而且應(yīng)該對初始疫苗接種人群進行更長時間的隨訪。由于人被冠狀病毒感染后通常會導致免疫力下降，因此還需要探索臨床和血清學指標的持久性。冠狀病毒是突變率相對較高的單鏈 RNA 基因組，盡管在 SARS-CoV-2 流行過程中出現(xiàn)了一些遺傳漂移，但迄今為止，刺突蛋白的主要變化尚不廣泛，特別是在那些對產(chǎn)生中和抗體所必須的重要區(qū)域。謹慎樂觀的看法是，現(xiàn)在設(shè)計的疫苗能在未來的6到12個月內(nèi)，有效對抗正在傳播的新冠病毒毒株。提議進行有控制的疫苗有效性的人體試驗，在試驗中，對少量志愿者先接種疫苗，隨后再接種 SARS-CoV-2 病毒。這樣的試驗用于確定潛在的免疫相關(guān)性或發(fā)現(xiàn)無效的疫苗，可能有用。但是，這種方法在病理生理學和安全性方面存在不足。盡管年輕健康的人因 COVID-19 而成為重癥或死亡的風險非常低，但并不為零，而且我們尚未無針對 COVID-19 的有效療法可以治療和挽救接種病毒的志愿者。根據(jù)設(shè)計，SARS-CoV-2 病毒接種可能在大多數(shù)志愿者中只會引起輕度疾病，因此可能無法評估某些重癥患者才會出現(xiàn)的肺病理生理。此外，在年輕健康成年人中的部分療效，不一定能預測在老年人群體中與 COVID-19 疾病相關(guān)因子的功效，也不能證明是否降低了在主要易感人群中的傳播性。此類實驗是否值得進行，還是僅僅對疫苗開發(fā)進程有利，需要由獨立的倫理學家、臨床試驗人員和疫苗開發(fā)專家組成的小組進行仔細評估。令人鼓舞的是，疫苗開發(fā)工作已迅速開展，并且?guī)讉€主要的疫苗平臺都在朝著臨床評估的方向發(fā)展。這些方法包括傳統(tǒng)的重組蛋白，可復制和不可復制的病毒載體，以及核酸 DNA 和 mRNA 方法。這些疫苗平臺都具有優(yōu)勢和局限性。重要特征包括生產(chǎn)的速度和靈活性，安全性和反應(yīng)原性，體液和細胞免疫原性的情況，免疫力的持久性，生產(chǎn)的規(guī)模和成本，疫苗的穩(wěn)定性以及冷凍鏈的需求。沒有任何一種疫苗或疫苗平臺可以單獨滿足全球需求，因此采取多管齊下的戰(zhàn)略措施絕對至關(guān)重要。一些公司正在開發(fā)基于核酸的疫苗，包括 Moderna，BioNTech / Pfizer，CuraVac（基于mRNA）和 Inovio（基于DNA）。基于 DNA 和 mRNA 的疫苗可以根據(jù)病毒序列快速生成，從而可以快速進入臨床。當前，DNA 的最佳免疫原性需要通過電擊或注射器輸送裝置以促進 DNA 進入細胞。mRNA 疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒保護和介導使 mRNA 分子進入細胞，并且還有有效的佐劑免疫原性。這些脂質(zhì)納米顆粒的擴大生產(chǎn)性能及其溫度穩(wěn)定性是需要解決的問題。盡管核酸疫苗有大量的早期臨床經(jīng)驗，但沒有一種是獲得批準而廣泛使用的。前進的道路充滿了樂觀情緒，但仍然存在一些不確定性，需要快速評估這些產(chǎn)品的免疫原性和安全性，同時解決他們?nèi)狈ι虡I(yè)應(yīng)用經(jīng)驗的問題。可以使用傳統(tǒng)的重組蛋白技術(shù)來表達刺突蛋白（例如 Sanofi，Novavax），盡管建立生產(chǎn)所需細胞系的時間比核酸疫苗要長，但對于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)顆粒疫苗有成功的商業(yè)經(jīng)驗，包括乙型肝炎，人乳頭瘤病毒，水痘帶狀皰疹和流感，都有已經(jīng)批準的疫苗。蛋白疫苗將需要有效的佐劑，這對于誘導以 TH1 型為主的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。但是，某些佐劑的供應(yīng)可能會有限制。病毒載體疫苗是將新冠病毒的一段基因插入到幾種特征明確的載體之一中，包括腺病毒（Ad）和水泡性口炎病毒（VSV）。楊森（Janssen）正在研發(fā) COVID-19 的復制缺陷型腺病毒26（rAd26），它在預防埃博拉病毒感染方面是有效的。該平臺具有大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。對特定病毒載體的預先存在的免疫會減弱免疫原性，這需要在早期試驗中加以解決。牛津大學和阿斯利康大學開發(fā)的重組黑猩猩Ad載體（ChAdOx1）也已進入臨床試驗。類似的 ChAd 疫苗產(chǎn)品已在先前的臨床試驗中進行了測試，并顯示出安全性和免疫原性。VSV 載體疫苗平臺具有復制能力，因此可以單劑量誘導強大的，持續(xù)性的免疫應(yīng)答。默克公司生產(chǎn)并獲批的 VSV 埃博拉疫苗在單劑注射后非常有效，盡管其反應(yīng)原性在某些人群中可能受到限制。這些多樣化的方法為在大量人群中廣泛使用提供了可擴大生產(chǎn)的潛力。在 ACTIV 公私合作關(guān)系下，NIH 與衛(wèi)生和公共服務(wù)部的姊妹機構(gòu)建立了伙伴關(guān)系，包括食品和藥物管理局，疾病控制與預防中心以及生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局；美國其他政府部門，包括國防部和退伍軍人事務(wù)部；歐洲藥品管理局；以及來自學術(shù)界、慈善組織、超過 15 家生物制藥公司和 NIH 基金會的代表。該論壇將促進就疫苗試驗設(shè)計、快速數(shù)據(jù)共享以及公共和私營部門之間的緊密合作進行討論和達成共識，以快速有效地開展疫苗有效性研究。越來越多的共識是，疫苗試驗需要使用共同的獨立實驗室，后者提供樣品和數(shù)據(jù)以獲得替代標志物，達到最終加快審批速度和比較整體療效的目的。應(yīng)該使用一個共同的審查委員會以及一個共同的交叉試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會（DSMB），以協(xié)調(diào)整個行業(yè)的監(jiān)管框架。并且，監(jiān)管機構(gòu)和公眾可以對不同方法的影響規(guī)模進行客觀評估。當候選疫苗準備進入第 1 階段臨床試驗時，必須對第 3 階段的臨床試驗進行總體規(guī)劃。盡管大部分關(guān)注點是在美國進行試驗，但在 ACTIV 計劃下建立的 COVID-19 預防網(wǎng)絡(luò)具有全球關(guān)注點，并與世界衛(wèi)生組織，流行病預防創(chuàng)新聯(lián)盟和其他全球慈善伙伴進行協(xié)調(diào)。將需要統(tǒng)一的主導程序以透明評估每種疫苗方法的相對有效性?？梢酝ㄟ^ ACTIV 之類的公私合作關(guān)系來實現(xiàn)最佳的協(xié)調(diào)，在該合作伙伴關(guān)系中，政府支持的中央實驗室和獨立的生物統(tǒng)計學家，將作為有效性試驗的關(guān)鍵資源，從而提供評估不同類型疫苗相對免疫反應(yīng)的標準化方法。這樣的實驗室能增強評估疫苗有效性的能力，加快所有疫苗的審批速度，并確定獲得免疫保護的人群。數(shù)據(jù)應(yīng)在公司之間共享，并提供給獨立的統(tǒng)計評估，以便及盡早評估潛在的替代保護標記，以加快審批和分發(fā)的速度。這類數(shù)據(jù)要從早期進行的協(xié)調(diào)和協(xié)作入手，從計劃有效性試驗和實施合作開始，使用合作的臨床試驗站，通過共同的 DSMB 監(jiān)視這些有效性試驗，獨立的統(tǒng)計人員可以實時訪問交叉試驗數(shù)據(jù)，以及集中的免疫監(jiān)控實驗室。疫苗開發(fā)過程中的這些創(chuàng)新，是快速建立平臺技術(shù)，以進入臨床試驗所必需的。需要全球努力、全球合作和透明性，最大程度提高向全球人口提供科學進步所需的速度、準確性和決策能力。所有這些計劃都已經(jīng)建立了模型，要成功實現(xiàn)重返 COVID-19 之前的社交互動時間表，快速實施這些想法至關(guān)重要。生產(chǎn)數(shù)億至數(shù)十億劑疫苗的能力需要整個世界的疫苗生產(chǎn)能力。盡管可以開發(fā)新的技術(shù)和工廠來維持生產(chǎn)，但迫切需要為必要的生物制造基礎(chǔ)設(shè)施提供資金，包括提供帶瓶疫苗產(chǎn)品進行分裝的填充/完成步驟。成本、分發(fā)系統(tǒng)，冷凍鏈要求以及廣泛覆蓋范圍的分發(fā)，都是最終向個人和社區(qū)交付疫苗的潛在制約因素。所有這些問題都需要在提供醫(yī)療保健和社會經(jīng)濟體等眾多組織之間，進行全球性的通力合作。回到以前的正常狀態(tài)，SARS-CoV-2 疫苗的開發(fā)是絕對必要的。為了實現(xiàn)這一目標，公共的、私營的和慈善部門的所有資源都需要以戰(zhàn)略方式參與。ACTIV 公私合作伙伴關(guān)系和協(xié)同協(xié)調(diào)的有效性試驗，才能使我們通過模型實現(xiàn)共同目標。
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