Cell | 老當(dāng)益壯！打響訓(xùn)練性免疫VS新冠病毒反擊戰(zhàn)

劉俊波 2020-05-04

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翻譯 By 翠翠曉鈺楊萍

牽動(dòng)全球的病毒大流行，使得讓人憂愁的新冠病毒成為了眾人討伐的對(duì)象。然而，受限于特異藥物或疫苗的研發(fā)進(jìn)程，COVID-19（新型冠狀病毒感染）尚未有明確且有效的治療方法。近日，Mihai G. Netea教授團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了一篇名為“Trained immunity: a tool for reducing susceptibility and severity of SARS-CoV-2 infection”的綜述，為我們提供了一種治療思路。不得不說，當(dāng)打之年，是時(shí)而戰(zhàn)，這份“新概念”，你是否pick？

通訊作者M(jìn)ihai G. Netea教授

（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）

摘要

對(duì)大多數(shù)人來說，SARS-CoV-2的感染是輕微的，但在一小部分病人中會(huì)發(fā)展為重癥肺炎。老年人及患有共病的個(gè)體發(fā)展為重癥的幾率增加，表明此類人群抗病毒防御機(jī)制存在起始缺陷。某些活疫苗(卡介苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗)可長期增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)，也稱為‘訓(xùn)練性免疫’，即通過對(duì)先天免疫細(xì)胞的表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和功能水平的重編程，誘導(dǎo)產(chǎn)生抵抗感染的一種保護(hù)。研究人員認(rèn)為，全微生物疫苗誘導(dǎo)的訓(xùn)練性免疫可能是降低SARS-CoV-2易感性和嚴(yán)重程度的重要手段。

從一個(gè)新出現(xiàn)的病原體到大流行

2019年12月，衛(wèi)生部門發(fā)現(xiàn)了多名不明病因肺炎病例。感染的傳播和隨后的衛(wèi)生緊急情況促使了衛(wèi)生保健局、醫(yī)療專業(yè)人員和研究團(tuán)體的動(dòng)員。很快，該病原體被鑒定為一種新型冠狀病毒，并由此開發(fā)了一系列診斷及治療方法。這種新型病原體被稱為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2型（SARS-CoV-2），同時(shí)將其引發(fā)的疾病稱為新型冠狀病毒感染2019（COVID-19）。SARS-CoV-2主要通過呼吸道飛沫傳播，類似于流感。據(jù)估計(jì)，該病毒基本繁殖數(shù)(R0)和連續(xù)間隔分別為2.2和5-6天，每3天感染人數(shù)翻倍。SARS-CoV-2的臨床表現(xiàn)從無癥狀感染發(fā)展為輕度上呼吸道感染癥狀(發(fā)燒、喉嚨痛、咳嗽、疲乏)，最后發(fā)展為伴有呼吸衰竭和死亡的嚴(yán)重肺炎。

自首次報(bào)告病例以來，SARS-CoV-2在全世界迅速傳播，并于2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將此次冠狀病毒爆發(fā)宣布為大流行。感染人數(shù)已達(dá)數(shù)百萬，死亡人數(shù)也已超過10萬。盡管采取了力所能及的防御措施，但病例數(shù)量仍在上升，其中歐洲和美國是大流行的重點(diǎn)區(qū)域。此外，其他國家和大洲的病例數(shù)量也正在增加。流行病學(xué)資料顯示，老年人及一些有基礎(chǔ)疾病(糖尿病、肥胖、心血管、呼吸系統(tǒng)、腎、肺等疾病)的患者更易感染COVID-19，同時(shí)更易發(fā)展成為重癥。讓人驚訝的是，包括嬰兒在內(nèi)，容易遭受其他感染的幼年兒童癥狀則普遍較輕，而且很少發(fā)展為嚴(yán)重的COVID-19。

SARS-CoV-2感染期間宿主-病原體相互影響

了解導(dǎo)致嚴(yán)重性和死亡率增加的機(jī)制是改善COVID-19患者預(yù)后的一個(gè)非常重要的方面。SARS冠狀病毒進(jìn)入人體后，首先會(huì)通過其表面的刺突蛋白結(jié)合細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體來侵染表皮細(xì)胞和II型肺泡細(xì)胞（圖1）。在這一過程中，II型跨膜蛋白酶TMPRSS2可以水解加工該復(fù)合體，導(dǎo)致ACE2的剪切和刺突蛋白的活化，從而促使病毒進(jìn)入靶細(xì)胞。有研究表明，SARS家族的冠狀病毒最容易侵入同時(shí)表達(dá)ACE2和TMPRSS2的細(xì)胞，其中就包括導(dǎo)致SARS的病毒(SARS-CoV)，也最有可能包含SARS-CoV-2。病毒入侵和細(xì)胞感染會(huì)觸發(fā)宿主的免疫應(yīng)答，進(jìn)而先天免疫細(xì)胞會(huì)引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。實(shí)際上，SARS-CoV-2誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子或趨化因子)的受體和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未確定。但是，可以設(shè)想兩種可能的機(jī)制：一種是以某些細(xì)胞因子（如IL-1α，IL-8）或ATP為代表的釋放危險(xiǎn)信號(hào)的分子，而另一種則可能涉及由已知的模式識(shí)別受體如TLRs在專職免疫細(xì)胞中介導(dǎo)的不同識(shí)別途徑（圖1）。事實(shí)上，已有研究表明，TLR3和TLR4可識(shí)別SARS-CoV，并通過MyD88和TRIF介導(dǎo)的通路來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，因此，SARS-CoV-2也可能涉及類似的過程。類似地，SARS-CoV引起的炎癥小體和IL-1β通路的活化也可能在病理發(fā)生中發(fā)揮重要作用。最近的一項(xiàng)關(guān)于IL-1通路的轉(zhuǎn)錄組水平的鑒定支持了這一假設(shè)，結(jié)果表明該通路在COVID-19患者中明顯上調(diào)。在此種疾病的病理生理學(xué)水平，先天免疫應(yīng)答是關(guān)鍵步驟：一方面它可以觸發(fā)宿主的抗病毒防御機(jī)制，有助于清除感染，而另一方面對(duì)少數(shù)病人來說，在疾病的后期階段，先天免疫應(yīng)答則可能會(huì)導(dǎo)致過度炎癥及組織損傷。

圖1. SARS冠狀病毒與宿主免疫系統(tǒng)間的宿主-病原體相互影響的描述。SARS冠狀病毒被吸入人體后，首先會(huì)通過其表面的刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合來侵染表皮細(xì)胞和II型肺細(xì)胞。在這一過程中，II型跨膜蛋白酶TMPRSS2可以水解加工該復(fù)合體，導(dǎo)致ACE2的剪切和刺突蛋白的活化，促使病毒進(jìn)入靶細(xì)胞。病毒入侵和細(xì)胞感染會(huì)觸發(fā)免疫應(yīng)答。炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)可能有兩種機(jī)制：一種是以某些細(xì)胞因子（如IL-1α或IL-8）或ATP為代表的釋放危險(xiǎn)信號(hào)的分子，而另一種則是涉及免疫細(xì)胞介導(dǎo)的不同的識(shí)別途徑，可以起始炎癥應(yīng)答。ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2；TMPRSS2：跨膜絲氨酸蛋白酶2。

COVID-19病人的主要臨床并發(fā)癥是局部過度炎癥反應(yīng)引起的呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。這些并發(fā)癥的病理生理學(xué)特征與其他嚴(yán)重的病毒性肺部感染如流感及其他由冠狀病毒(嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS))引起的感染有很強(qiáng)的相似性。在這些感染中，介導(dǎo)肺部病理的一個(gè)重要機(jī)制是細(xì)胞因子風(fēng)暴引起了所謂的‘巨噬細(xì)胞激活綜合征’(MAS)。事實(shí)上，越來越多的研究表明，嚴(yán)重的SARS-CoV-2感染患者全身炎癥反應(yīng)會(huì)增加。與那些不需要在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中接受治療的病人相比，在ICU中的COVID-19患者中，促炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF、MCP1、MIP1A和IP10等的循環(huán)濃度升高，盡管某一些只是略微升高。這種全身性炎癥的強(qiáng)烈增加與升高的d-二聚體所反映的內(nèi)皮功能障礙和肺局部過度活躍的CCR6+Th17+的T細(xì)胞有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究描述了一名從感染中恢復(fù)的輕度至中度COVID-19患者的免疫細(xì)胞群的變化。在該患者中，即使在出現(xiàn)癥狀的7-9天內(nèi)，全身促炎細(xì)胞因子的濃度增加也是最小的。這表明，一個(gè)溫和的感染過程與很少的全身炎癥反應(yīng)相關(guān)。

這些數(shù)據(jù)表明，在疾病感染的后期階段，活躍的先天免疫應(yīng)答導(dǎo)致了重癥而非輕癥COVID-19感染的主要的免疫失調(diào)。然而，新的研究表明，COVID-19的免疫功能障礙更為復(fù)雜。在這方面，淋巴細(xì)胞減少是與嚴(yán)重程度相關(guān)的疾病最重要的免疫特征之一，伴有CD4和CD8淋巴細(xì)胞缺陷。已知的T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫功能的年齡相關(guān)差異可能導(dǎo)致對(duì)病毒復(fù)制的控制不足，從而增加疾病的嚴(yán)重性。與此一致的是，最近的一項(xiàng)研究顯示，COVID-19患者的免疫反應(yīng)引起的過度炎癥反應(yīng)，其病情雖然嚴(yán)重(不同于細(xì)菌性膿毒癥)，但循環(huán)單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力高，且全身促炎細(xì)胞因子濃度高。這些數(shù)據(jù)表明，雖然持續(xù)的先天免疫功能導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，但淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，同時(shí)其功能可能有缺陷。

因此可以假設(shè)，當(dāng)一個(gè)有著強(qiáng)有力免疫應(yīng)答的人感染病毒后，其體內(nèi)局部的先天和適應(yīng)性免疫的強(qiáng)烈激活會(huì)使病毒血癥得到控制，導(dǎo)致較低的全身性炎癥，并可從中恢復(fù)。相反，在一些個(gè)體中，由于年老或共病導(dǎo)致的免疫反應(yīng)缺陷，病毒復(fù)制將不受限制，最終導(dǎo)致高濃度的病毒載量，進(jìn)而引發(fā)過度炎癥，以及嚴(yán)重的并發(fā)癥，如ARDS和死亡（圖2）。因此，可以認(rèn)為，采用合理的免疫治療應(yīng)根據(jù)疾病的發(fā)展階段來定。在未受感染的宿主中，應(yīng)該采取增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)的策略，使病毒復(fù)制得到控制。而在疾病發(fā)生的后期，目標(biāo)應(yīng)該是阻斷過度炎癥循環(huán)，以防止嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，研究人員認(rèn)為，在感染前，對(duì)先天免疫重編程（訓(xùn)練性免疫）的誘導(dǎo)可能是增強(qiáng)抗病毒應(yīng)答以預(yù)防感染的一個(gè)合理的方法。此外，利用IL-1/IL-6通路抑制劑的治療被認(rèn)為對(duì)重癥COVID-19患者過度炎癥的控制有效，同時(shí)針對(duì)該策略的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

圖2. COVID-19病理生理學(xué)水平的先天免疫失調(diào)。遺傳和非遺傳的風(fēng)險(xiǎn)因素以及共病的存在，決定了宿主防御機(jī)制的有效性。在感染的早期階段，一個(gè)強(qiáng)有力的宿主防御體系可以抑制病毒復(fù)制，隨后導(dǎo)致低水平的炎癥、較輕的癥狀和良好的預(yù)后。如果宿主防御機(jī)制存在缺陷，則會(huì)導(dǎo)致病毒大規(guī)模復(fù)制、全身炎癥、病情嚴(yán)重，最終導(dǎo)致死亡。

天然免疫應(yīng)答的重編程：訓(xùn)練性免疫和病毒感染

天然免疫應(yīng)答是抵抗病原體入侵的第一道防線。在感染的時(shí)候，骨髓（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）和淋巴的天然免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞和γδT 細(xì)胞）都有助于激活宿主的抵抗能力，它們能清除每天感染人體的大量微生物。當(dāng)?shù)谝坏婪谰€被大量的病原體或者非常強(qiáng)感染性的微生物打破時(shí)，適應(yīng)性免疫（T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)）就被激活了。長期以來，人們認(rèn)為只有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞才能增強(qiáng)免疫記憶，并防止反復(fù)感染。淋巴細(xì)胞的這種特性是疫苗對(duì)抗特定感染的基礎(chǔ)。

但是，越來越多的研究表明，天然免疫細(xì)胞在遇到某些感染或疫苗后，也可以顯示適應(yīng)性特征，這一特征在功能上類似于建立免疫記憶，此過程被稱為訓(xùn)練性免疫。在缺乏適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的植物和無脊椎動(dòng)物中，也有更好的保護(hù)來防止再感染，事實(shí)上這就是一種天然免疫記憶。在適應(yīng)性免疫反應(yīng)缺陷的小鼠(如Scid或Rag1^{^{^-/-}})中進(jìn)行的研究也表明，對(duì)再感染的部分保護(hù)可以由天然免疫細(xì)胞介導(dǎo)。最后，隨著天然免疫細(xì)胞抗菌功能的增強(qiáng)，人類在接種活疫苗后出現(xiàn)了長期功能性變化。

本質(zhì)上講，負(fù)責(zé)天然免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）長期重編程的分子機(jī)制是表觀遺傳效應(yīng)。疫苗或活病原體在感染過程中對(duì)先天免疫細(xì)胞的最初刺激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)免疫通路的激活，隨后導(dǎo)致促炎基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)。在初始刺激消除或消退后，基因轉(zhuǎn)錄恢復(fù)到基線水平。當(dāng)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞受到相同或不同刺激的再次挑戰(zhàn)時(shí)，有關(guān)宿主防御和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要基因的轉(zhuǎn)錄隨后會(huì)更有效地增加。為了允許這種情況發(fā)生，細(xì)胞必須授予基因組區(qū)域權(quán)限，該區(qū)域包含靶序列和參與這些過程的基因的調(diào)控元件。這是通過持久的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)的，該修飾允許染色質(zhì)的未折疊以及轉(zhuǎn)錄因子與涉及的免疫相關(guān)基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域的可及性。表觀遺傳修飾的持久性使細(xì)胞保持在“訓(xùn)練過的”功能狀態(tài)，并增加了促炎基因的可及性，從而促進(jìn)了再次受到攻擊后產(chǎn)生更快更高的響應(yīng)。導(dǎo)致中樞代謝的某些代謝物選擇性積累或耗盡的代謝過程調(diào)節(jié)了這一進(jìn)程，而它們充當(dāng)表觀遺傳酶的共調(diào)節(jié)分子（圖3）。

圖3. 訓(xùn)練性免疫機(jī)制和提高宿主抗病毒防御能力。訓(xùn)練性免疫定義為在最初的挑戰(zhàn)（如疫苗接種或感染）后，對(duì)不同病原體的先天免疫應(yīng)答增強(qiáng)。某些能夠結(jié)合特定模式識(shí)別受體的微生物配體能夠在先天免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)持久的代謝和表觀遺傳學(xué)變化。細(xì)胞的代謝和表觀遺傳學(xué)景觀的這種重新編程允許轉(zhuǎn)錄因子在重新刺激時(shí)快速接近促炎基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域，從而促進(jìn)基因表達(dá)。細(xì)胞新陳代謝活性的提高為重新刺激時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)提供了快速的能量和代謝物供應(yīng)。這些表觀遺傳和代謝作用的組合在第二次刺激下以相同的不同配體提供了更高的響應(yīng)能力，甚至可以防止隨后的感染。

與訓(xùn)練性免疫反應(yīng)的持久性相關(guān)的一個(gè)重要方面可以在兩個(gè)水平得到保證：通過骨髓前體水平（中樞天然免疫記憶）和組織巨噬細(xì)胞水平（外周天然免疫記憶）產(chǎn)生的影響。在誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫后數(shù)月，循環(huán)骨髓細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳學(xué)和功能變化，但這些細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中的壽命只有幾天。該發(fā)現(xiàn)解釋了這一悖論，即該過程也發(fā)生在骨髓祖細(xì)胞水平上，導(dǎo)致骨髓生成偏倚和單核細(xì)胞的釋放，對(duì)病原體的反應(yīng)有所提高。重要的是，誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫的第二級(jí)水平是組織中的局部環(huán)境，如果是呼吸道感染，則是肺部。實(shí)驗(yàn)研究表明，肺泡或肺巨噬細(xì)胞也可以在感染后進(jìn)行長期重新編程。伽瑪皰疹病毒感染可以預(yù)防過敏性反應(yīng)，而腺病毒感染可引起肺泡巨噬細(xì)胞重塑，并隨后誘導(dǎo)更明顯的抗菌免疫力。這表明訓(xùn)練性免疫的誘導(dǎo)還可以在感染中提供保護(hù)，同時(shí)，局部宿主防御機(jī)制在諸如肺等特定器官中很重要。

肺結(jié)核（TB）疫苗卡介苗（BCG）是誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫的最好研究的疫苗。卡介苗是從牛結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium bovis）中分離出來的減毒活株，是世界上使用最廣泛的疫苗之一，每年有超過1.3億嬰兒接受這種疫苗。盡管是作為抗結(jié)核疫苗而開發(fā)的，但許多研究表明，它具有誘導(dǎo)有效抵抗其他傳染病的能力：即‘脫靶’效應(yīng)或‘非特異性’效應(yīng)（NSE）。低收入國家的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，新生兒BCG疫苗接種與新生兒死亡率的大幅降低之間存在關(guān)聯(lián)。應(yīng)世衛(wèi)組織要求進(jìn)行的兩項(xiàng)元分析得出的結(jié)論是，盡管對(duì)某些研究的質(zhì)量存在質(zhì)疑，但接種卡介苗很可能會(huì)帶來重要且有益的NSE，并進(jìn)一步得出結(jié)論，需要進(jìn)行更多的研究。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明，卡介苗可能具有預(yù)防病毒病原體，包括呼吸道合胞病毒、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒的作用。而且，在小鼠中進(jìn)行的研究提供了鼻內(nèi)卡介苗給藥對(duì)繼發(fā)性病毒感染的影響的證據(jù)。在兩項(xiàng)單獨(dú)的研究中，卡介苗與對(duì)照組相比降低了甲型流感病毒的病毒滴度，從而減少了炎癥和肺損傷。此外，已經(jīng)描述了在接種了BCG的小鼠中對(duì)多種其他病毒的增強(qiáng)的抗性，包括1型和2型單純皰疹病毒、仙臺(tái)病毒和念珠菌病毒。

人類健康志愿者的BCG疫苗接種可在離體刺激無關(guān)病原體的情況下增強(qiáng)單核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子（如IL-1β、TNFα和IL-6）的產(chǎn)生。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受黃熱病疫苗作為病毒性人類感染模型的人類健康志愿者中，與接受安慰劑的個(gè)體相比，一個(gè)月前接受卡介苗疫苗的人的病毒血癥較少，抗病毒反應(yīng)有所改善。只有有限的研究評(píng)估了卡介苗接種對(duì)成人的保護(hù)性異源作用。南非青少年中的一項(xiàng)最新研究調(diào)查了卡介苗接種對(duì)結(jié)核分枝桿菌（M. tuberculosis）感染的影響，該研究記錄了其他感染的發(fā)生率，以評(píng)估疫苗接種的安全性。盡管這不是試驗(yàn)中計(jì)劃的終點(diǎn)，但有趣的是，接種了BCG的個(gè)體與未接種的個(gè)體相比，呼吸道感染減少了73％。印度尼西亞一項(xiàng)針對(duì)老年人的小型研究報(bào)告說，與安慰劑相比，多次接種BCG疫苗可顯著減少呼吸道感染。日本的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，先前結(jié)核菌素陰性的老年人接種BCG疫苗后可降低肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

訓(xùn)練性免疫誘導(dǎo)：抵抗COVID-19的工具

卡介苗可誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫并對(duì)異種感染提供保護(hù)，這一發(fā)現(xiàn)表明卡介苗接種可能對(duì)呼吸道感染(包括病毒感染)提供保護(hù)。因此，研究人員假設(shè)，通過卡介苗接種，誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫可能是針對(duì)SARS-CoV-2感染的有效預(yù)防措施，并且/或者可以降低疾病嚴(yán)重程度。在有免疫能力的成年人中接種BCG疫苗是安全的，即使是在潛伏性TB感染的成年人中以及在接受過BCG疫苗接種的成年人中也是如此。在一項(xiàng)將BCG疫苗接種與新型TB疫苗和安慰劑進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在BCG組的312例患者中未觀察到疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。根據(jù)有關(guān)卡介苗接種的公開數(shù)據(jù)和報(bào)告的COVID-19病例，一些初步研究表明，與實(shí)行了長期普遍的疫苗接種政策的國家相比，沒有普遍卡介苗接種政策的國家（意大利、荷蘭、西班牙、美國、厄瓜多爾）更容易受到嚴(yán)重影響，這與BCG保護(hù)已接種疫苗的老年人口的想法是一致的。但是，這些數(shù)據(jù)是觀察性的，并且容易混淆，例如在許多國家中存在有限的測(cè)試和報(bào)告等問題，因此它們最多為BCG的保護(hù)作用提供了間接支持。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為這一研究問題提供了最高質(zhì)量的證據(jù)。考慮到SARS-CoV-2流行病的直接威脅，應(yīng)將試驗(yàn)設(shè)計(jì)為具有高度可行性的實(shí)用研究，可以連續(xù)（每周）進(jìn)行測(cè)量。這樣可以最迅速地確定有益的結(jié)果，如果這種結(jié)果被證明是有效的，那么它將使社會(huì)也可以從干預(yù)中受益。此類試驗(yàn)可以首先在高感染風(fēng)險(xiǎn)人群或高死亡率人群中啟動(dòng)：護(hù)理COVID-19患者的醫(yī)院工作人員屬于第一類，而老年人或有合并癥的患者則屬于第二類。盡管免疫衰老可能會(huì)導(dǎo)致老年人的無效反應(yīng)，但最近的一項(xiàng)研究表明，先天免疫功能在很大程度上得以保留，而適應(yīng)性免疫反應(yīng)（尤其是IFNγ/IL-22的產(chǎn)生）存在缺陷。這些發(fā)現(xiàn)確實(shí)表明，老年人接種疫苗后也可能發(fā)生有效的訓(xùn)練性免疫應(yīng)答。

基于這些數(shù)據(jù)，荷蘭和澳大利亞已經(jīng)開始了評(píng)估卡介苗對(duì)衛(wèi)生保健工作者的有效性的試驗(yàn)，同時(shí)丹麥、美國、法國、烏拉圭和南非也在進(jìn)行準(zhǔn)備。此外，希臘正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其中在住院時(shí)無免疫抑制的老年患者在出院時(shí)已使用安慰劑或BCG進(jìn)行了疫苗接種。研究持續(xù)到第一次感染為止。此項(xiàng)試驗(yàn)已完成報(bào)名，預(yù)計(jì)將于2020年10月取得結(jié)果。此外，另一項(xiàng)臨床研究將評(píng)估VPM1002疫苗預(yù)防COVID-19的能力。VPM1002是一種BCG菌株，經(jīng)過基因修飾以提高其免疫原性，方法是用李斯特菌（Listeria monocytogenes）的李斯特菌溶血素編碼基因替換脲酶C編碼基因。最后，在坦桑尼亞和烏干達(dá)，正在準(zhǔn)備一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將對(duì)2000名老年人（>50歲）在高血壓和糖尿病等長期護(hù)理?xiàng)l件下進(jìn)行隨機(jī)分類。

除卡介苗外，還可設(shè)想通過其他疫苗或微生物刺激誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫，以預(yù)防COVID-19。麻疹和口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗（OPV）也已被證明可以防止異源感染和死亡?；谶@些數(shù)據(jù)，也有理由評(píng)估這些疫苗是否能誘導(dǎo)針對(duì)COVID-19的非特異性抗病毒機(jī)制。類似地，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜莾?nèi)施用TLR3配體多聚IC：LC可以預(yù)防SARS，并且可以進(jìn)行抗SARS-CoV-2感染的測(cè)試。

COVID-19患者的免疫反應(yīng)是增強(qiáng)還是抑制?

關(guān)于這里提出的調(diào)節(jié)方法，研究人員建議使用可以提高宿主抗病毒反應(yīng)的策略，即訓(xùn)練免疫，以防止感染SARS-CoV-2。用卡介苗接種誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫，產(chǎn)生更有效的細(xì)胞因子應(yīng)答：更容易產(chǎn)生重要的抗病毒作用的細(xì)胞因子，包括IL-1β、TNF、干擾素。然而，重要的是，這些細(xì)胞因子在重癥患者中也存在高循環(huán)濃度，并可能導(dǎo)致ARDS。炎癥性Th1/Th17反應(yīng)也可能導(dǎo)致疾病晚期的肺損傷。因此，需要考慮理論可能性，即訓(xùn)練免疫的誘導(dǎo)可能通過促進(jìn)或抑制先天免疫反應(yīng)而產(chǎn)生有害的影響。

這個(gè)問題的答案取決于當(dāng)這兩種方法開始時(shí)疾病的病理生理階段。在接種卡介苗的健康個(gè)體中，先天抗菌機(jī)制將通過訓(xùn)練免疫得到增強(qiáng)，從而導(dǎo)致病毒血減少，病毒消除加快，炎癥減少，癥狀減輕，康復(fù)更快。在這種情況下，炎癥細(xì)胞因子的循環(huán)濃度和炎性Th1/Th17反應(yīng)的誘導(dǎo)作用都將減弱。相反，在一些高危人群(如老年人)中，最初的抗病毒反應(yīng)缺陷可能導(dǎo)致高病毒血癥、有害的全身炎癥以及嚴(yán)重的疾病。通過打破這些患者的全身炎癥循環(huán)，例如通過阿那白滯素阻斷IL-1途徑或用IL-6受體單克隆抗體注射劑阻斷IL-6功能，可以挽救其中一些患者的生命。

因此，研究人員認(rèn)為，在COVID-19患者中，誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫是一種重要的宿主導(dǎo)向方法，這可能會(huì)改善宿主抗病毒防御，并減少全身炎癥，最終帶來更好的結(jié)果(圖1)。

結(jié)論和觀點(diǎn)

COVID-19大流行是自1918年西班牙流感以來最嚴(yán)重的全球衛(wèi)生危機(jī)，也可能是自第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束以來最重要的全球危機(jī)。在這樣困難的情況下，感染人數(shù)已成千上萬，死亡人數(shù)也已達(dá)數(shù)萬人。此時(shí)，不僅需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)界的迅速動(dòng)員，而且還需要整個(gè)研究界的力量以找出最佳診斷、預(yù)防和治療病人的方法。

COVID-19病理生理學(xué)的一個(gè)重要組成部分是炎癥反應(yīng)的失調(diào)，從這個(gè)角度，本研究概述了這些過程，并提出一個(gè)基于在高危人群中誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫的宿主導(dǎo)向治療的基本原理。

關(guān)于SARS-CoV-2感染，有幾個(gè)非常重要的問題急需處理。首先，應(yīng)該共同努力來詳細(xì)解釋這種疾病的病理生理學(xué)。雖然在此階段與其他嚴(yán)重呼吸道病毒感染（如流感）有很多相似之處，這有助于研究人員提出第一組要測(cè)試的免疫調(diào)節(jié)劑（如阿那白滯素或IL-6受體單克隆抗體注射劑），但它們也存在重要差異，并且很可能還有其他途徑參與。其次，詳細(xì)了解疾病的病理生理學(xué)將有助于更好的設(shè)計(jì)新的訓(xùn)練免疫方法，并且需要進(jìn)行大量研究以證明臨床相關(guān)的益處并確定具有最高醫(yī)學(xué)獲益的亞組。

最后，在一些國家已經(jīng)開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，測(cè)試卡介苗預(yù)防COVID-19的能力。然而，卡介苗可能不是唯一具有這種積極異種作用的疫苗。新的基于重組結(jié)核分歧桿菌（MTB）的疫苗，如VPM1002，或其他疫苗如麻疹疫苗和OPV可能具有類似的作用，它們也被考慮用于臨床試驗(yàn)。這種使用訓(xùn)練免疫的接種方法即使成功，也只能在有限的時(shí)間內(nèi)提供部分保護(hù)。因此，誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫雖然有用，但它只是通往開發(fā)針對(duì)SARS-CoV-2的特定疫苗的橋梁，而SARS-CoV-2是控制大流行最重要的靶點(diǎn)。然而，使用宿主防御的訓(xùn)練免疫增強(qiáng)劑，即使在有限的一段時(shí)間內(nèi)有效，也可能有助于在大流行的第一階段減少感染的傳播，并成為對(duì)抗迅速傳播的新發(fā)病原體的重要工具(圖4)。

圖4. 訓(xùn)練性免疫可以用來防止新感染的傳播通過誘導(dǎo)訓(xùn)練性免疫來增強(qiáng)宿主防御，在先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中誘導(dǎo)一個(gè)持久的激活狀態(tài)。在這種情況下，這些細(xì)胞在接觸新病原體時(shí)將提供更快、更強(qiáng)的反應(yīng)能力，從而降低感染的嚴(yán)重程度并限制其傳播。

合作是COVID-19研究的所有組成部分中都應(yīng)強(qiáng)調(diào)的一個(gè)重要方面。在SARS-CoV-2大流行這樣嚴(yán)重的危機(jī)中，充分交流方法和步驟，以及在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行合作，對(duì)于增加診斷和治療的新工具的發(fā)現(xiàn)，以及改善病人的情況是至關(guān)重要的。

原文鏈接：

https://www./cell/pdf/S0092-8674(20)30507-9.pdf

責(zé)編：翠翠

排版：陸小炮

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來自：劉俊波 > 《健康》

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