就在2020年即將結(jié)束的12.30日，屬于腫瘤患者的重磅好消息來(lái)襲！正大天晴研發(fā)的靶向藥安羅替尼獲得批準(zhǔn)用于無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。這意味著，國(guó)內(nèi)晚期MTC將迎來(lái)首個(gè)獲批的靶向治療藥物，而這更是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥安羅替尼拿下的國(guó)內(nèi)第四個(gè)腫瘤適應(yīng)癥！

國(guó)產(chǎn)口服藥發(fā)力！國(guó)內(nèi)MTC患者終于有了首個(gè)靶向藥！

安羅替尼是中國(guó)藥企自主研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)抗血管生成TKI（主要靶點(diǎn)包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等），這次MTC治療適應(yīng)癥獲批的意義重大，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)MTC的治療空白。

甲狀腺髓樣癌屬于甲狀腺癌的一種病理類(lèi)型（發(fā)生率占2%-3%），預(yù)后較差，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。對(duì)于手術(shù)不能全切或是復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期MTC患者，國(guó)外指南推薦凡德他尼和卡博替尼這兩種靶向藥可作為治療選擇，可惜的是這些藥物都未在國(guó)內(nèi)上市。

國(guó)內(nèi)目前主要治療手段是放療、化療，但化療有效率很低、患者容易復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)較大，因此需要新型藥物來(lái)解決當(dāng)下燃眉之急。

本次獲批是基于一項(xiàng)IIB期研究結(jié)果，該試驗(yàn)在2019年的兩大腫瘤年會(huì)（ASCO年會(huì)[1]和CSCO年會(huì)）分別展示了亮眼的結(jié)果，閃爍于國(guó)內(nèi)外腫瘤頂級(jí)會(huì)議舞臺(tái)。這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照IIB期試驗(yàn)納入了91例局部晚期或轉(zhuǎn)移的MTC患者，隨機(jī)分為安羅替尼組（62例）和安慰劑組（29例）。大部分患者既往未接受過(guò)化療或其他系統(tǒng)治療，為初治。

結(jié)果顯示，安羅替尼將主要研究終點(diǎn)PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）延長(zhǎng)了將近一倍！中位PFS為20.67 vs 11.07個(gè)月（P=0.029）。安羅替尼組的ORR（客觀緩解率）達(dá)到48.39%。

安全性方面，安羅替尼并沒(méi)有明顯增加總體AE（不良事件）發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組AE發(fā)生率對(duì)比為100% ：89.66%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是手足綜合征、高血壓、高甘油三酯血癥及腹瀉。但安羅替尼需要減量比例增高，分別為32.26%：3.45%。

安羅替尼治療MTC不良反應(yīng)結(jié)果

上述研究顯示，安羅替尼治療晚期MTC可以帶來(lái)顯著的PFS及ORR獲益，并且安全性良好，安羅替尼的適應(yīng)癥獲批，標(biāo)志著中國(guó)MTC靶向治療時(shí)代的開(kāi)始，同時(shí)極大滿(mǎn)足了臨床的治療需求。

自2018年5月安羅替尼在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，一路高歌猛進(jìn)，目前共拿下四個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，分別為NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、SCLC（小細(xì)胞肺癌）、軟組織肉瘤及甲狀腺髓樣癌（MTC），在多個(gè)癌種戰(zhàn)績(jī)滿(mǎn)滿(mǎn)。

三大癌種綻放光彩，并斬獲CSCO指南推薦

1. 非小細(xì)胞肺癌：獲批三線(xiàn)治療，EGFR/ALK耐藥、腦轉(zhuǎn)移患者均能獲益

2018年5月安羅替尼獲批用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展，這是基于ALTER0303研究結(jié)果[2]。該III期雙盲試驗(yàn)顯示，相比安慰劑，安羅替尼用于三線(xiàn)及以上治療晚期NSCLC患者可以顯著延長(zhǎng)中位PFS（5.4 vs 1.4個(gè)月，P＜0.001）及中位OS（9.6 vs 6.3個(gè)月，P=0.002）。

安羅替尼組與安慰劑組OS曲線(xiàn)圖 VS 安羅替尼組與安慰劑組PFS曲線(xiàn)圖

進(jìn)一步亞組分析顯示，對(duì)于無(wú)論EGFR基因型、組織學(xué)病理分型、基線(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移、老年人患者及前線(xiàn)不同治療方案的人群，安羅替尼也能帶來(lái)獲益。

基于此研究，安羅替尼在最新CSCO肺癌指南上被列為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因、EGFR/ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的三線(xiàn)及以上治療推薦方案，推薦等級(jí)分別為I級(jí)（1類(lèi)證據(jù)）、II級(jí)（2A類(lèi)證據(jù)）及III級(jí)（2A類(lèi)證據(jù)）。多項(xiàng)研究及大會(huì)報(bào)告顯示，安羅替尼為國(guó)內(nèi)NSCLC患者帶來(lái)多線(xiàn)治療進(jìn)展（包括化療、靶向和免疫）后的可選保底治療方案。

2. 小細(xì)胞肺癌：獲批三線(xiàn)及以上治療

2019年9月安羅替尼獲批用于三線(xiàn)及以上治療，成為了國(guó)內(nèi)SCLC獲批的首個(gè)抗血管生成靶向治療藥物。2018年9月，安羅替尼對(duì)比安慰劑三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療SCLC的II期臨床研究（ALTER1202）[3]入選第19屆WCLC口頭報(bào)告。

2020年ASCO[4]上，該研究的亞組分析顯示，安羅替尼治療二線(xiàn)短期復(fù)發(fā)的SCLC患者可得到雙重獲益。中位PFS顯著延長(zhǎng)達(dá)3.26個(gè)月(3.98個(gè)月 vs.0.72個(gè)月)，中位生存期OS也顯著延長(zhǎng)近3個(gè)月(7.29個(gè)月vs.4.37個(gè)月)。此外2020年的CSCO指南也將安羅替尼列為SCLC三線(xiàn)及以上治療的Ⅰ級(jí)推薦（2A類(lèi)證據(jù)）。

安羅替尼組與安慰劑組PFS曲線(xiàn)圖  VS 安羅替尼組與安慰劑組OS曲線(xiàn)圖

3. 軟組織肉瘤：獲批兩種類(lèi)型的一線(xiàn)及二線(xiàn)

安羅替尼在2019年6月獲批二線(xiàn)治療晚期軟組織肉瘤，一線(xiàn)治療腺泡狀軟組織肉瘤。這項(xiàng)獲批是基于II期研究結(jié)果[5]，12周的疾病無(wú)進(jìn)展率為68.42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.36月，中位總生存期為12.33個(gè)月。這兩項(xiàng)適應(yīng)癥也已經(jīng)獲得CSCO指南推薦。

安羅替尼治療軟組織肉瘤的效果

六大癌種碩果累累，開(kāi)創(chuàng)新聯(lián)合高效方案，還能挽救多線(xiàn)耐藥

1. 肺癌

2020年安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線(xiàn)治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC也帶來(lái)成功。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線(xiàn)治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC ORR為72.7%，DCR為100%，12個(gè)月的PFS率為74.4%；此方案的整體安全性可控[6]；這種無(wú)化療組合為肺癌一線(xiàn)開(kāi)拓了抗血管生成藥+免疫治療新思路。

2. 食管鱗癌

2020年ESMO大會(huì)報(bào)道了安羅替尼聯(lián)合紫杉醇及順鉑一線(xiàn)治療晚期食管鱗癌的ALTER E002研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合化療一線(xiàn)治療18例患者，ORR達(dá)到為90%，DCR達(dá)到100.0%，副反應(yīng)基本可耐受[7]。

安羅替尼聯(lián)合紫杉醇 順鉑一線(xiàn)治療晚期食管鱗癌的療效評(píng)估

3. 肝癌

2020年ASCO會(huì)議報(bào)道了安羅替尼聯(lián)合Penpulimab(抗PD-1單抗)一線(xiàn)治療肝細(xì)胞癌臨床研究，結(jié)果顯示，在25例可評(píng)估療效的患者中，ORR為24%(6/25)，DCR為84%(21/25)。中位總生存期mOS未到達(dá)，但6個(gè)月的OS 率為91.6%,且安全可控[8]。

4. 腎癌

去年安羅替尼對(duì)比舒尼替尼一線(xiàn)治療mRCC的研究證實(shí)了與舒尼替尼相比，安羅替尼的有效性相似、安全性更高[9]。今年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院周愛(ài)萍團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的安羅替尼二線(xiàn)治療既往TKIs治療失敗的mRCC的研究顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為14個(gè)月，中位總生存期為21.4個(gè)月,整體患者ORR和DCR分別為16.7%和83.3%[10]。

5. 婦科腫瘤

2020年ASCO上報(bào)道了安羅替尼治療鉑耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者的II期研究結(jié)果顯示，ORR為35.7%，DCR為85.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期mPFS尚未達(dá)到，因而安羅替尼對(duì)鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者具有一定療效[11]。

鉑耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者接受安羅替尼后治療效果

6. 乳腺癌

2019年SABCS（美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)）展示了安羅替尼后線(xiàn)治療HER2陰性晚期乳腺癌的II期研究[12]。結(jié)果顯示，中位PFS為4.43個(gè)月，ORR、DCR分別為11.1%和77.8%，OS未達(dá)到。

展望未來(lái)

隨著安羅替尼獲得批準(zhǔn)用于MTC，這款國(guó)產(chǎn)抗癌藥會(huì)再次擴(kuò)展適用人群范圍。

近期，2020年國(guó)家醫(yī)保目錄發(fā)布，安羅替尼非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥醫(yī)保續(xù)約成功，小細(xì)胞肺癌和軟組織肉瘤適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄！三大適應(yīng)癥入醫(yī)保，惠及更多患者！

支付標(biāo)準(zhǔn)改為：224.99元（8mg/粒），266.90元（10mg/粒）和306.88元（12mg/粒），降幅達(dá)到36.99%，為更多使用安羅替尼的患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的獲益。

-參考文獻(xiàn)-

1.Gao M, Li D, Tang P, et al. Anlotinib treatment in locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB trial. ASCO 2019. Abr 6019.

2.Baohui Han, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial.2018

3.Cheng Y，et al. Anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC:a multicentre, randomized, double-blind phase 2 trial. 2018 WCLC. Abstract. OA13.03

4. Jianhua Shi, et al. Effect of anlotinib in advanced small cell lung cancer (SCLC) patients relapsed within three months after second-line treatment: A subgroup analysis from a randomized, double-blind phase II trial (ALTER 1202). 2020ASCO Abstract #9063

5. Chi Y, et al.Safety and Efficacy of Anlotinib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients with Refractory Metastatic Soft-Tissue Sarcoma. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3766.

6. Tianqing Chu, et al. Sintilimab in combination with anlotinib as first-line therapy for advanced NSCLC: final analysis of primary endpoints.2020 CCO PO 1900

7.Jun-Sheng Wang, Tao Wu, Yong-Gui Hong, et al.Paclitaxel and cisplatin combined with anlotinib as first line regimen for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, multicenter open-label phase Ⅱ clinical trial. 2020ESMO abstract 1448P

8.Shun Chang Jiao, Li Bai, Jiahong Dong, Chunmei Bai, et al..Clinical Activity and safety of Penpulimab (Anti-PD-1) with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular carcinoma(HCC). 2020ASCO Abstract 4592

9.Zhou AP, Bai Y, Song Y, Luo H, Ren XB, Wang X, et al. Anlotinib versus sunitinib as ?rst-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase ii clinical trial. Oncologist. (2019)24:e702–8. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0839

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