在抗淀粉樣蛋白藥物治療阿爾茨海默癥受挫10年后，藥物研發(fā)者將注意力轉向另一個致命的神經(jīng)退行性疾病標志物——tau蛋白。目前，超過10個tau蛋白靶向候選藥物正在進行臨床試驗，預計今年將獲得幾項關鍵療效數(shù)據(jù)。然而，如果以Genentech及其合作伙伴AC Immune的tau蛋白抗體semorinemab的初步結果為依照，那么該領域可能充滿坎坷。

12月10日，一篇發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery的文章探討了semorinemab II期試驗失敗所帶來的一些思考。

2020年11月，第13屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上有報告指出，TAURIEL II期試驗中semorinemab沒有改善前驅期或輕度阿爾茨海默癥患者的預后。到目前為止，這些數(shù)據(jù)在任一亞組分析中并未顯示出任何認知能力下降速率方面的差異。生物標志物分析正在進行中，但初步數(shù)據(jù)并沒有提供多少激勵?！斑@些結果令人失望?！?TAURIEL試驗研究員Stephen Salloway說道。

其他抗tau蛋白的藥物可能有更好的表現(xiàn)（表1）。另外3種tau蛋白抗體（ABBV-8E12、gosuranemab、zagotenemab）每一種都有獨特的tau蛋白結合特性，將于2021年獲得療效數(shù)據(jù)。Tau蛋白靶向疫苗、抗tau蛋白反義候選藥物和調節(jié)tau蛋白聚集的小分子也已經(jīng)在試驗中。

表1. 部分阿爾茨海默癥tau蛋白靶向療法

注：mAb=monoclonal antibody; PSP=進行性核上性麻痹.（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

任何這些試驗的積極數(shù)據(jù)都是受歡迎的。然而，除了semorinemab在阿爾茨海默癥中的失敗之外，另外兩個主要的抗tau蛋白候選藥物也已經(jīng)在進行性核上性麻痹（PSP，tau蛋白病變疾?。┰囼炛惺×恕Ｘ撁婧突祀s的數(shù)據(jù)引發(fā)的問題與給出的答案一樣多，semorinemab的數(shù)據(jù)就是一個很好的例子：TAURIEL試驗失敗是因為抗tau蛋白藥物不能勝任阿爾茨海默病的任務嗎？抗體與tau蛋白的結合方式是否錯誤？或者，試驗針對的是錯誤的患者群體嗎？

對一些人來說，這一領域似乎已經(jīng)忘記了抗淀粉樣蛋白受挫的教訓。英國癡呆癥研究所所長Bart De Strooper說：“tau蛋白領域現(xiàn)在犯了與淀粉樣蛋白領域同樣的問題。這些錯誤中最主要的是過于簡單化所涉及的生物學?！?/span>

畢竟，該領域目前還沒有工具來定量評估任何已定的tau蛋白抗體如何與人腦細胞外空間中不同種類的tau蛋白相互作用。照此，研究者又如何確定一項試驗已經(jīng)檢驗了tau蛋白靶向策略的基本生物學假設（即tau蛋白以類似朊病毒樣的方式在大腦中傳播，并在該過程中造成嚴重破壞）？

其他人則不贊同。強生子公司楊森制藥的神經(jīng)退行性疾病專營機構負責人Simon Lovestone說：“我一直認為tau蛋白是阿爾茲海默癥的最佳靶點。自30多年前我第一次開始研究tau蛋白起，沒有什么改變我的想法?！彼a充道，盡管致力于淀粉樣蛋白的藥物在臨床上一直失敗，但這些試驗獲得了對疾病進展、生物標志物和試驗設計的來之不易的見解，這些都可能推動未來的成功。

靶向β淀粉樣蛋白的基本假設是，β淀粉樣蛋白在大腦中幾十年的緩慢而穩(wěn)定的積累是有毒的，并且會導致細胞死亡和疾病。針對tau蛋白的情況相似，但又不同。

Tau蛋白損傷與疾病的關系在空間和時間上比β淀粉樣蛋白更接近。β淀粉樣蛋白在整個大腦中蓄積，而tau蛋白在受疾病影響最大的腦部區(qū)域積聚。而且，盡管β淀粉樣蛋白水平在疾病癥狀出現(xiàn)前幾十年就升高了，但tau蛋白病理學與癥狀的發(fā)生更為吻合。Lovestone補充道：“由于在剛剛開始出現(xiàn)認知功能衰退跡象的患者中，tau蛋白水平仍在上升，因此評估tau蛋白靶向療法對這些患者的影響應該更容易。從實際和科學意義來看，這是一個很好的靶標?！?/span>

β淀粉樣蛋白和tau蛋白的毒性作用機制也不同，即使它們似乎是協(xié)同作用的。

淀粉樣蛋白是一種細胞外蛋白，與疾病密切相關的淀粉樣斑塊被認為是由外而內對神經(jīng)元造成傷害。相比之下，tau蛋白是一種細胞內微管相關蛋白，它促進了神經(jīng)元中蛋白質的運輸。在阿爾茨海默癥中，tau蛋白與這些微管分離，被過度磷酸化或翻譯后修飾，并在神經(jīng)元內形成神經(jīng)纖維纏結（NFT）。雖然對于異常tau蛋白或這些NFT究竟如何殺死細胞還沒有達成共識，但細胞內毒性的各種機制已經(jīng)被提出。例如，過度磷酸化的tau蛋白可能誘導異常的蛋白質運輸，并且tau蛋白聚集可能干擾蛋白質的清除機制。

Lovestone說：“毫無疑問，tau蛋白會以淀粉樣蛋白所不具備的方式導致神經(jīng)元功能障礙。”

然而，tau蛋白病理學給藥物開發(fā)人員帶來了挑戰(zhàn)：如果tau蛋白相關的毒性源于細胞內活動，那什么是抑制tau蛋白的最佳方法？

在很大程度上，產業(yè)界的做法是關注tau蛋白如何在大腦中擴散。盡管tau蛋白是一種細胞內蛋白，但它可以以游離形式的tau蛋白或細胞外囊泡的形式排到腦細胞之間的空隙中。阿爾茨海默癥相關形式的tau蛋白可能會從一個神經(jīng)元擴散到另一個神經(jīng)元，留下異常tau蛋白和破壞的痕跡。如果這個假設是真的，在tau蛋白擴散的過程中結合該蛋白的療法可能會延緩或防止神經(jīng)退行性病變。

臨床上已經(jīng)有至少8種旨在捕捉細胞外tau蛋白的抗體。有兩種疫苗可以教會免疫系統(tǒng)產生自己的抗體以對抗細胞外tau蛋白，目前也在試驗中。

但De Strooper警告說，即使擴散假設是準確的，這些方法也存在弱點，如：癥狀是否由tau蛋白的一種特殊形式造成？抗體一旦與細胞外tau蛋白結合，要如何清除它？嵌入細胞外囊泡的藥物能結合tau蛋白嗎？關鍵的是，tau蛋白病理學是真的導致神經(jīng)退行性病變還是旁觀者效應？

De Strooper表示：“我認為探索tau蛋白是值得的，但該領域需要清醒地認識到未來的挑戰(zhàn)。”

semorinemab在第一次療效試驗中的失敗，突顯了藥物研發(fā)人員在驗證抗tau蛋白假說方面面臨的困難?？偟膩碚f，這些也反映出了抗淀粉樣蛋白藥物所面臨的困難。

Lovestone認為semorinemab的失敗可能源于抗體靶向的tau蛋白形式。他說：“我認為失敗最可能的解釋就是錯誤的抗原表位?！?/span>

在大腦中有6種主要的tau蛋白異構體，它們可以被廣泛地翻譯后修飾。對于semorinemab，Genentech和AC Immune選擇采用pan-tau方法，開發(fā)出一種針對tau蛋白N末端的抗體，該抗體可以結合所有全長形式的tau蛋白，無論是否經(jīng)過各種翻譯后修飾。Biogen公司的 gosuranemab和AbbVie的ABBV-8E12，這兩種正在研發(fā)中的最先進的tau蛋白抗體也在tau蛋白的N末端附近結合了一個表位。

這種廣泛的方法是有代價的：N端可以從tau蛋白中分離出來，并且tau蛋白的一些截斷形式與其傳播有關。在楊森制藥，Lovestone和同事們轉而關注tau蛋白中心附近的一個磷酸化表位。他們希望產生的JNJ-63733657抗體只針對tau蛋白的一種致病形式。楊森和AC Immune的tau蛋白疫苗ACI-35也被設計用來提高對位于中心的表位的反應。

不列顛哥倫比亞大學的神經(jīng)學家和神經(jīng)科學家Neil Cashman也認為，靶向tau蛋白的致病形式是成功的關鍵。他表示：“需要撇開N端的裂解，否則，抗體結合非致病形式的蛋白質，是明顯的‘彈藥’浪費。”

Cashman還認為針對聚集型而非單體型tau蛋白的抗體成功率最高。據(jù)他所知，直到2015年Biogen對aducanumab（其對可溶性β淀粉樣蛋白聚集物和單體上的不溶性纖維具有高度選擇性）進行III期試驗之后，藥物研發(fā)人員才最終開始使用一種正確形式的淀粉樣蛋白藥物進行療效試驗。Cashman是ProMIS Neurosciences的聯(lián)合創(chuàng)始人，該公司正在向臨床推進對抗毒性形式淀粉樣蛋白和tau蛋白的抗體。

其他抗體設計決策也會影響療效。Semorinemab是一種無效應抗體，經(jīng)過精心設計，不會招募免疫小膠質細胞。Genentech希望這種方法能夠避免與抗體誘導的炎癥激活級聯(lián)效應相關的安全風險（如使用β淀粉樣抗體觀察到的血管源性水腫）。臨床前的數(shù)據(jù)支持這一舉措，但這種策略可能會影響抗體清除大腦中tau蛋白的能力?！斑@看起來非常安全，很好。但這也會讓你擔心，藥物到底起到多大作用？”Salloway質疑道。

TAURIEL失敗的另一個可能的解釋是，試驗集中在錯誤的病人群體上。TAURIEL試驗針對tau蛋白基線水平較低的患者，對有前驅癥狀到輕度疾病的患者進行了測試。Genentech和AC Immune正在對具有較高tau蛋白基線水平的中度疾病患者進行第二次試驗。AC Immune首席執(zhí)行官Andrea Pfeifer說：“在這種情況下，你可以在更短的時間內看到tau蛋白的病理變化和疾病進展。我相信治療中度阿爾茨海默癥還是有機會的。”

此外，就淀粉樣蛋白抗體而言，當試驗失敗，給藥策略有時也會受到質疑，部分原因是抗體不能很好地穿過血腦屏障。2015年，羅氏公司報告稱，其抗β淀粉樣蛋白藥物gantenerumab的III期試驗失敗，但隨后的研究結果表明，該抗體可能劑量不足。不過TAURIEL的試驗表明，羅氏的子公司Genentech已經(jīng)在這里吸取了過去的教訓。Gantenerumab的新試驗仍在進行中，使用的藥物是過去的4倍。在TAURIEL試驗中，Genentech每4周進行semorinemab給藥劑量高達8?g，這對于抗體治療來說是個高劑量。

除了以上這些因素，有人主張盡早使用抗tau蛋白藥物。最近的一項研究表明，具有引發(fā)阿爾茨海默癥的基因突變受試者在他們估計的輕度認知功能障礙發(fā)病年齡前大約20年，血漿中tau蛋白磷酸化形式（P-tau217）水平就升高了。隨后的研究表明，在阿爾茨海默癥的早期臨床前階段，其他人群的血漿P-tau217水平也會增加，而此時tau-PET還不能在大腦中檢測到tau蛋白聚集體。

Lovestone認為基于tau蛋白的疫苗在這些疾病早期背景中可能特別有價值。楊森和AC Immune公司的ACI-35疫苗正在進行I/II期試驗。

此外，Ionis和Biogen對tau蛋白的反義療法提供了一條不同的前進道路。

抗體和疫苗的目的是阻止tau蛋白在大腦中的傳播，而IONIS-MAPTRx是一種寡核苷酸候選物，它能結合tau蛋白mRNA并阻止蛋白質的產生。這種方法可以防止與細胞內tau蛋白病理學相關的神經(jīng)元死亡，并減少tau蛋白的擴散。Ionis在疾病的臨床前模型中展示了這一點。由于反義寡核苷酸在翻譯水平上降低了tau蛋白的產生，它應該能對所有不同的種類的tau蛋白產生廣泛的影響。

Ionis的CSO Frank Bennett說：“我們直接攻向靶標。我認為我們有最好的方法，以一種有意義的方式來真正檢驗tau蛋白假說。” De Strooper表示贊同，他說：“這是一個比較合理的方法。我們知道目標是要降低tau蛋白mRNA，這將降低蛋白質負荷。我們可以在臨床上測試這種方法降低大腦tau蛋白負荷的程度。如果他們能證明這一點，他們就走在了通往成功的道路上?！?/span>

不過，這里也有一些開放性的問題。例如，tau蛋白要降到多低？Bennett說：“Ionis能使小鼠某些組織中的tau蛋白水平下降90%，而且這種反應是劑量依賴性的。他希望在人體中能降低50%–75%?！?/span>

考慮到tau蛋白在微管穩(wěn)定中的生理作用，反義療法的另一個關注點是安全性。tau蛋白基因敲除小鼠在一般認知能力方面表現(xiàn)正常，在后期生活中只發(fā)展出一種輕微的運動表型。而IONIS-MAPTRx不會完全耗盡tau蛋白，從而保證藥物是安全的。

Ionis正在進行一項涉及46例患者的I/II期試驗來驗證這一點。該試驗的第1部分于2020年10月結束，一些患者已經(jīng)進入試驗的第2部分延期階段一年多了。相關數(shù)據(jù)將于2021年公布。

小分子tau蛋白聚集抑制劑也在開發(fā)中。最值得注意的是，AC Immune和禮來公司的ACI-3024已經(jīng)完成了I期研究。該藥物的目的是通過減少tau蛋白的細胞內錯誤折疊來預防細胞內tau蛋白毒性，并通過在tau蛋白纏結分泌之前阻止纏結的形成或促進纏結的分解來減緩tau蛋白的擴散。

在比較不同藥物和不同治療方式的試驗結果時，研究人員希望他們能比過去的抗淀粉樣蛋白研究取得更好的進展。某種程度上，這是因為更多的生物標記物（包括PET-淀粉樣蛋白、PET-tau蛋白和各種腦脊液及血液標記物等）現(xiàn)在可被用來仔細檢查數(shù)據(jù)。

此外，多臂試驗也已經(jīng)在進行中。例如，華盛頓大學St. Louis醫(yī)學院的神經(jīng)學家Randall Bateman設計了一個三臂抗tau蛋白試驗，并行測試抗體、基于基因的方法和小分子聚集抑制劑。美國國立衛(wèi)生研究院已經(jīng)審查并資助了這項試驗的提案，Bateman的團隊正在將患者納入一項認知run-in研究中，以便藥物準備好時，患者也排好了隊。

Lovestone說：“Bateman值得敬佩，因為要把這些試驗放在一起并不容易。我相信這類試驗是藥物研發(fā)的加速器?！?/span>

參考資料：

Asher Mullard. Failure of first anti-tau antibody in Alzheimer disease highlights risks of history repeating. Nature Reviews Drug Discovery (2020)

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