阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）病程緩慢不可逆，以智能損害為主，表現(xiàn)出語(yǔ)言、記憶、生存能力及焦慮、抑郁、恐懼等不同程度和種類的不良情緒狀態(tài)，對(duì)其生存質(zhì)量造成不良影響。AD占全部癡呆的60％ ～ 70％。美國(guó)目前AD 患者約占癡呆總?cè)藬?shù)的60％。

　　AD 的發(fā)病機(jī)制主要與β 淀粉樣前體蛋白（APP）抑制乙酰膽堿通路、淀粉樣沉積、tau 蛋白磷酸化、氧化壓力、金屬離子失調(diào)和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關(guān)。β 淀粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD 發(fā)病中起關(guān)鍵作用。免疫接種反應(yīng)可針對(duì)AD病理--Aβ 沉積產(chǎn)生靶向治療作用。經(jīng)外周靜脈給予單克隆抗體或者免疫球蛋白產(chǎn)生多克隆抗體靶向治療Aβ，這些方法都被用在免疫治療AD 上。以上方法與傳統(tǒng)的免疫抑制治療不同，比如類固醇和非類固醇抗炎藥物。流行病學(xué)研究提示這些藥物可能具有有效的治療作用，但是沒(méi)有大型的臨床雙盲研究得出肯定的結(jié)果。

　　AN-1792 疫苗（Elan 制藥）開(kāi)創(chuàng)了AD 免疫治療的先河。最初納入了24 例患者的臨床試驗(yàn)確定了安全性。第二階段Ⅰb 隨機(jī)、安慰劑－對(duì)照試驗(yàn)納入了80 例患者，Ⅰb 試驗(yàn)的結(jié)果再次說(shuō)明無(wú)重大安全問(wèn)題。在下一階段的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱa 試驗(yàn)中， 雖然包含歐洲和美國(guó)28個(gè)地區(qū)的患者，但重大的不良事件導(dǎo)致Ⅱa 試驗(yàn)過(guò)早終止。治療組有6％的比例發(fā)生腦膜腦炎，在這部分病例中，72％發(fā)生免疫應(yīng)答， 均在最后一次注射70 d 內(nèi)發(fā)生腦炎。起始都表現(xiàn)為意識(shí)障礙、頭痛和昏睡。預(yù)后變化多樣，66％的患者獲得完全恢復(fù)，其余的在數(shù)周時(shí)間內(nèi)繼續(xù)發(fā)展成持續(xù)的認(rèn)知功能障礙或者遺留有永久的局灶性神經(jīng)后遺癥。發(fā)生腦膜腦炎的機(jī)制目前還不清楚。據(jù)推測(cè)，加入的穩(wěn)定劑聚山梨醇酯－80 可能是這一副作用的促發(fā)因素。對(duì)發(fā)生腦膜腦炎的死亡病例進(jìn)行尸檢，隨后的分析表明發(fā)生了明顯的T 細(xì)胞反應(yīng)。提示除了B 細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生抗體，激活的Th1 和Th2 細(xì)胞產(chǎn)生了預(yù)料之外的針對(duì)淀粉樣蛋白的細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

　　2.1 Bapineuzumab 單克隆抗體Bapineuzumab 單克隆抗體是一種定位于Aβ N 端肽鏈的單克隆抗體。

　　Ⅲ期試驗(yàn)比較了ApoE4 基因攜帶者和非ApoE4 基因攜帶者的不同點(diǎn)。研究結(jié)果顯示ApoE4 基因攜帶者和非ApoE4 基因攜帶者的ADAS-Cog 評(píng)分和DAD 評(píng)分均沒(méi)有差異。淀粉樣蛋白量在治療組和安慰劑組間統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，ApoE4 基因攜帶者病例樣本和高劑量非ApoE4 基因攜帶者病例樣本中腦脊液tau 蛋白量減少。除此之外，腦萎縮等并沒(méi)有顯著改善。ApoE4 基因攜帶者中15％的病例發(fā)生血管源性水腫， 非ApoE4 基因攜帶者中高劑量和低劑量組發(fā)生血管源性水腫的比例分別為9％和4％。在這些病例中，有2％發(fā)生血管源性水腫的患者出現(xiàn)癥狀。

　　盡管Bapineuzuma 單克隆抗體對(duì)大腦病理學(xué)產(chǎn)物有靶向作用，改變了下游生物標(biāo)記物表達(dá)水平，但不能改善臨床癥狀和延緩疾病發(fā)展。根據(jù)Ⅲ期試驗(yàn)的結(jié)果， 輝瑞公司等于2012 年8 月宣布停止研發(fā)Bapineuzumab。

　　2.2 Solaneuzumab 單克隆抗體

　　Solaneuzumab 單克隆抗體是一種針對(duì)Aβ 肽鏈的單克隆抗體。與Bapineuzumab 抗體相比，Solaneuzumab定位于溶解的Aβ， 防止其沉積產(chǎn)生聚合。隨之而來(lái)的一系列臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)它的安全性和療效。

　?、笃谠囼?yàn)分別進(jìn)行了2 項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（Expedition 1 和2），產(chǎn)生了2 個(gè)重要的結(jié)果。其中每個(gè)試驗(yàn)都包括了輕至中度癡呆患者。治療組的800 例患者于每4 周時(shí)間內(nèi)給予400 mg， 安慰劑對(duì)照組也納入了800 例患者。通過(guò)Ⅲ期試驗(yàn)， 研究者發(fā)表了80 周時(shí)間內(nèi)進(jìn)行認(rèn)知評(píng)分（ADAS11 和ADAS14）和功能評(píng)分（ADCS-ADL 和ADCS-iADL）測(cè)量的結(jié)果。在Expedition 1 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在輕度癡呆亞群有很好的治療效果后，Expedition _2 改進(jìn)了分析方法，將ADAS-Cog 14 評(píng)分作為最主要的測(cè)量方法。治療組與安慰劑組相比在認(rèn)知減退上沒(méi)有差異。Expedition 2 試驗(yàn)和兩項(xiàng)試驗(yàn)合并的數(shù)據(jù)顯示輕度癡呆的患者可以顯著獲得功能評(píng)分的改善。以上試驗(yàn)結(jié)果表明Solaneuzumab 對(duì)于輕度癡呆的患者治療作用較好。

　　3.1  Ⅰ期試驗(yàn)IVIG 是一種利用從全血分離出的免疫球蛋白治療各種免疫缺陷綜合征的方法。IVIG 由天然的定位于寡克隆帶的多克隆抗體構(gòu)成，同樣也可與Aβ 結(jié)合。有兩項(xiàng)試驗(yàn)提示AD患者存在多克隆抗體的減少。

　　3.2  Ⅱ／Ⅲ期研究（百特制藥的IVIG）

　　根據(jù)一項(xiàng)納入24 例的Ⅱ期試驗(yàn)提供的初始數(shù)據(jù)，AD 合作研究組和百特制藥聯(lián)合進(jìn)行了一項(xiàng)為期18 個(gè)月的針對(duì)共計(jì)390 例的輕、中度癡呆患者的IVIG 治療的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。大型的多中心的對(duì)多種生物標(biāo)記物的評(píng)估結(jié)果將會(huì)在近期發(fā)布， 明確的指出IVIG 是否具有治療AD 的臨床實(shí)效。

　　綜上所述，去除淀粉樣蛋白沉積或者延緩疾病進(jìn)展的免疫治療方案還不成熟。進(jìn)一步的研究集中在預(yù)防上，尋找導(dǎo)致疾病的遺傳學(xué)基因。類似于A4試驗(yàn)?zāi)菢?，在皮質(zhì)發(fā)生淀粉樣蛋白沉積的無(wú)癥狀高齡具有正常認(rèn)知功能的患者中使用單克隆抗體進(jìn)行治療，在預(yù)計(jì)出現(xiàn)AD 癥狀前15 年進(jìn)行治療。考慮以上原因，作為臨床治療AD 的目標(biāo)人群，已經(jīng)轉(zhuǎn)換為MCI 或者被生物標(biāo)記物明確的早期AD人群，這部分人群有望通過(guò)免疫治療最大獲益。

來(lái)源：實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 11(30), 1842-1844.