近日，Science Translational Medicine雜志（影響因子16.264）上的一篇文章報道了心機球細胞及其外泌體在兒童擴張型心肌?。―CM）豬模型中安全性和療效，并在初步臨床試驗中驗證了其安全性。還揭示了心肌球細胞外泌體miRNA參與心臟修復(fù)的作用機制。

兒童擴張型心肌?。―CM）是小兒心肌病的最常見形式，可能表現(xiàn)為多種獲得性和遺傳性疾病。盡管兒童期原發(fā)性DCM的年發(fā)病率較低，但死亡或心臟移植的5年無事件生存率為50％至60％。由于小樣本量少，由于缺乏合適的實驗?zāi)Ｐ秃妥銐虻慕y(tǒng)計能力來驗證終點，因此對小兒DCM患者心力衰竭治療的臨床前和臨床研究受到了限制，因此很少開發(fā)藥物治療和非藥物干預(yù)措施來降低晚期心力衰竭兒童的死亡率。

利用干細胞來減輕先天性心臟?。–HD）引起的心室功能的逐漸降低的潛在興趣已引起廣泛關(guān)注。近年來，各種干細胞的動員和直接遞送擴大了心肌修復(fù)的可能性，以治療包括DCM在內(nèi)的CHD兒童。但是，很少有使用前瞻性對照試驗進行的研究。在兒科人群中使用的各種類型的干細胞中，已證明在單心室病變的兒童中，分期行外科手術(shù)姑息治療對冠狀動脈內(nèi)心肌球來源的細胞（CDC）的遞送具有功能性益處。

CDC起源于心臟內(nèi)，并表現(xiàn)出異質(zhì)性，以形成由克隆衍生細胞組成的多細胞簇。團隊來自前瞻性1期對照研究TICAP（單心室生理學(xué)經(jīng)冠狀動脈灌注祖細胞）和2期隨機對照試驗PERSEUS（治療單心室心臟病的心臟祖細胞灌注）的初步結(jié)果證實了CDC輸注對結(jié)構(gòu)性心臟病患者的安全性和療效，以及隨后的長期隊列研究證明對改善心功能和臨床結(jié)局具有良好的影響。最近的一項隨機試驗表明，冠狀動脈內(nèi)同種異體CDC對患有神經(jīng)肌肉疾病的青少年可能具有有益的作用。鑒于兒童與成人觀察到的與CDC遞送相關(guān)的不同反應(yīng)，結(jié)局可能取決于疾病和CDC的年齡相關(guān)的再生潛能，主要通過其分泌的細胞外囊泡介導(dǎo)。小兒DCM患者是否可以從CDC治療中獲益尚不清楚。

該研究通過冠狀動脈微栓塞建立了具有擴張的左心室（LV）和整體收縮功能障礙的豬模型，以概括DCM的結(jié)構(gòu)和功能表型。作為隨機劑量遞增研究的一部分，該臨床前模型有助于評估豬CDC的非閉塞性經(jīng)冠狀動脈輸注的安全性和治療效果。結(jié)果表明，CDCs的外泌體分泌的阻斷降低了CDCs治療的益處，CDCs可以改善心臟功能，例如心肌細胞增殖、增強血管生成和減少心肌纖維化。在這些臨床前研究的基礎(chǔ)上，對患有DCM和射血分數(shù)降低（EF）的兒童進行了前瞻性1a期冠狀動脈內(nèi)CDC輸注研究。

遏制心肌病

已經(jīng)研究了干細胞和外泌體作為心血管應(yīng)用的潛在治療方法，并取得了不同程度的成功。該研究用心肌球細胞（CDC）或經(jīng)過預(yù)處理以抑制其外泌體釋放的CDC來治療擴張型心肌病的豬模型。注射CDC可實現(xiàn)心臟修復(fù)，但阻斷外泌體釋放會抑制其保護功能，即使外泌體與細胞同時注射也是如此。進入臨床后，用CDC安全地治療了5例擴張型心肌病的小兒患者。對患者CDC衍生的外泌體的分析表明，miR-146a-5p可以抑制炎癥細胞因子的表達。結(jié)果證明了CDC治療的安全性，并強調(diào)了治療功效的潛在機制。

摘要

該研究旨在確定DCM豬模型中CDC的安全性和有效性，并將臨床前結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床。使用冠狀動脈內(nèi)注射微球（會導(dǎo)致心臟功能障礙）的DCM豬模型。臨床前對40頭豬進行了遞送方法和CDC劑量的隨機驗證，并對CDC分泌的外泌體（CDCex）介導(dǎo)的心臟修復(fù)進行了分析。臨床1期安全性隊列招募了5名患DCM且射血分數(shù)降低的小兒患者以接受CDC輸液。主要終點是評估安全性，次要終點指標是心臟功能的改變。與安慰劑相比，用CDC治療的動物的心臟功能改善，心肌纖維化減少。這些功能優(yōu)勢是通過CDCex介導(dǎo)的，CDCex富含促血管生成和心臟保護性miRNA，而分離的CDCex并未概括這些修復(fù)作用。安全lead-in階段的一年隨訪已經(jīng)完成，并獲得了良好的評價和初步的療效結(jié)果。通過抑制促炎細胞因子和轉(zhuǎn)錄本，CDCex miR-146a-5p與心肌纖維化減少有關(guān)?？偟膩碚f，在DCM的豬模型中，冠狀動脈內(nèi)CDC給藥是安全的，并且可以通過CDCex改善心臟功能。患者的安全性lead-in結(jié)果為進一步研究隨機試驗和CDCex衍生的miRNAs作為潛在的旁分泌介導(dǎo)物提供了轉(zhuǎn)化框架，該潛在的旁分泌介質(zhì)是該治療策略的基礎(chǔ)。