|
在過去的15年中，以檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法帶來了癌癥治療的巨大改變，但是這類療法的有效性仍然有限。例如大多數(shù)接受PD-1/L1抑制劑治療的患者沒有獲得完全緩解，只有少數(shù)患者在治療后，腫瘤會(huì)持久消退。Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑可以激活抗原呈遞細(xì)胞（APC），增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤新抗原的免疫力。通過與這類先天免疫激動(dòng)劑聯(lián)合使用，可以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性。然而，TLR激動(dòng)劑的全身給藥往往會(huì)引發(fā)毒性反應(yīng)，瘤內(nèi)注射雖可提高藥物的耐受性，但在實(shí)際操作中也受到腫瘤大小等因素的限制。在12月7日發(fā)表于Nature Cancer的一篇新研究中，來自美國(guó)Bolt Biotherapeutics和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC），將抗體靶向腫瘤的精確性與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的殺傷潛力結(jié)合到單個(gè)藥物中，在多種腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退和持久的抗腫瘤免疫。 
來源：Nature Cancer ISAC由靶向腫瘤的單抗通過不可裂解的接頭（linker）與免疫激動(dòng)劑偶聯(lián)構(gòu)成。本項(xiàng)研究中，研究人員設(shè)計(jì)將利妥昔單抗通過linker與TLR7/8激動(dòng)劑（T785）結(jié)合生成T785-ISAC，而且T785-ISAC的免疫刺激潛能并不限于利妥昔單抗。利妥昔單抗T785-ISAC（來源：Nature Cancer） 在體外實(shí)驗(yàn)中，利妥昔單抗TLR7/8 ISAC能激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）并誘導(dǎo)其成熟。APC的激活依賴于TLR激動(dòng)劑和抗體的功能性Fc片段。這表明了在ISAC的吸收和內(nèi)化過程中Fc受體（FcγR）的重要性。
ISAC需要Fc效應(yīng)子功能來介導(dǎo)髓樣APC的激活（來源：Nature Cancer） ISAC通過FcγR和TLR的共同作用誘導(dǎo)APC激活，兩種信號(hào)通路的協(xié)同活性為ISAC提供了增強(qiáng)抗腫瘤髓樣細(xì)胞功能的能力。
ISAC：一種抗體，兩次攻擊（來源：Nature Cancer） 為了確定T785與單抗的共價(jià)連接是否會(huì)放大體內(nèi)抗腫瘤免疫，在曲妥珠單抗耐藥的HER2表達(dá)異種移植模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗T785-ISAC全身給藥強(qiáng)效控制腫瘤生長(zhǎng)。
ISAC在抗曲妥珠單抗的腫瘤異種移植模型中誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫力（來源：Nature Cancer） 此外，ISAC誘導(dǎo)出了強(qiáng)促炎環(huán)境，導(dǎo)致活化的髓樣APC積累、局部細(xì)胞因子和趨化因子增加。研究人員接下來評(píng)估了ISAC在B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞存在的情況下，抗難治性大腫瘤（約500mm3）腫瘤的療效。表達(dá)rHER2的小鼠在接受靶向HER2的曲妥珠單抗T785-ISAC療法后得到治愈，腫瘤完全消退，而且治愈的小鼠在再次植入腫瘤時(shí)得到了進(jìn)一步保護(hù)。
ISAC在同源小鼠腫瘤模型中強(qiáng)大的抗腫瘤作用（來源：Nature Cancer） 研究人員又測(cè)試了CL264-ISAC，CL264是一種TLR7特異性激動(dòng)劑。結(jié)果顯示，CL264-ISAC在誘導(dǎo)髓樣APC體內(nèi)活化和抗腫瘤活性方面比T785-ISAC更有效，這證實(shí)了TLR激動(dòng)劑的效力會(huì)影響ISAC的功效。
來源：Nature Cancer 然而，CL264-ISAC導(dǎo)致全身細(xì)胞因子分泌和短暫的體重下降，提示可能存在治療相關(guān)的毒性。ISAC另一個(gè)可能的限制是產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibody），ISAC可能會(huì)促進(jìn)抗藥物抗體的產(chǎn)生，影響藥物的療效。總的來說，新型ISAC療法具有強(qiáng)大的臨床前抗腫瘤活性，這些研究結(jié)果為ISAC的臨床開發(fā)提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。據(jù)悉，這項(xiàng)研究所介紹的ISAC藥物BDC-1001正在HER2表達(dá)腫瘤患者中進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期研究。1# Ackerman, S. E., Pearson, C. I., Gregorio, J. D. et al. Immune-stimulating antibody conjugates elicit robust myeloid activation and durable antitumor immunity. Nature Cancer (2020)2# Demaria, O., Vivier, E. ISACs take a Toll on tumors. Nature Cancer (2020)3# Data Published in Nature Cancer Highlight Preclinical Proof of Concept of Bolt Biotherapeutics’ Boltbody? ISAC Platform（來源：Bolt官網(wǎng)）點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
|
