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文/顏菡 編/Ginger, HLR 今年 6 月的腫瘤界大事非 ASCO 年會(huì)莫屬，6 月 1 日至 5 日在芝加哥舉行的 ASCO 年會(huì)將匯集世界知名的腫瘤專家，討論當(dāng)前國際最先進(jìn)的治療方式和最新的治療方法。 ASCO 是美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology）的簡(jiǎn)稱，學(xué)會(huì)會(huì)員逾 40000 名，來自 100 多個(gè)國家，包括腫瘤學(xué)領(lǐng)域及臨床腫瘤領(lǐng)域?qū)＜?、腫瘤科護(hù)士以及腫瘤科執(zhí)業(yè)醫(yī)師。
ASCO 對(duì)美國醫(yī)療系統(tǒng)的影響很大，甚至可以向國會(huì)議員提出醫(yī)療政策相關(guān)的建議和意見。而對(duì)于資本市場(chǎng)來說，每年 ASCO 年會(huì)都是納斯達(dá)克生物醫(yī)藥板塊的最活躍時(shí)期，絕大多數(shù)腫瘤創(chuàng)新藥企都會(huì)去 ASCO 會(huì)上發(fā)布臨床數(shù)據(jù)，股價(jià)往往隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布而暴漲暴跌。
日前，ASCO 公布了其 2018 年會(huì)的摘要，我們將以治療靶點(diǎn)為主線來梳理繁雜的臨床數(shù)據(jù)，帶大家了解即將在年會(huì)上發(fā)布的最新研究進(jìn)展。 1 OX40 目前尚沒有 FDA 審批的 OX40/OX40L(OX40 配體) 藥物，因此也激發(fā)了各大醫(yī)藥公司爭(zhēng)先恐后搶占 OX40 藥物的首發(fā)市場(chǎng)：光臨床在研的 OX40 藥物便有 10 個(gè)之多，其中 8 個(gè)為腫瘤藥物，5 個(gè)處于臨床試驗(yàn)I期或I/II期，其中包括阿斯利康的 MEDI6469、GSK 的 GSK3174998、以及輝瑞的 PF-8600；在研的 OX40L 藥物共 3 個(gè)，其中 2 個(gè)為腫瘤藥物，分別來自阿斯利康和位于麻省劍橋市的生物科技公司 ModernaTherapeutics，兩個(gè)藥物均處于臨床 I 期[1]。
OX40 和別的免疫療法藥物相比，算得上“老牌明星”，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 15 年之久。15 年內(nèi)起起伏伏，近幾年隨著 PD-(L)1 聯(lián)合療法的爆發(fā) (預(yù)告：請(qǐng)關(guān)注美柏即將上線的 PD-(L)1 聯(lián)合療法專題)，OX40 藥物又重回戰(zhàn)場(chǎng)，成為了聯(lián)合療法的重要靶點(diǎn)之一。迄今為止，有五項(xiàng)和 PD-(L)1 聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
今年 ASCO 的摘要中以 OX40 為靶點(diǎn)的有兩篇，雖然都不是和 PD-(L)1 聯(lián)用，但其結(jié)果也可以作為參考來評(píng)估其和 PD-(L)1 聯(lián)用的潛力，文章的末尾會(huì)有詳細(xì)分析。 ▲ 靶向 OX40 提高 T 細(xì)胞效應(yīng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答[2]
先讓我們來回顧一下這位并不陌生的老朋友。OX40，又稱 CD134、ACT45、TNFRSF4，屬于腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的一員，是表達(dá)在活化的 CD4 T、CD8 T 細(xì)胞表面的激活性受體。OX40 信號(hào)可以激活下游的 NF-κB、PI3K 和 PKB 通路，這些通路的持續(xù)激活最終能夠延長(zhǎng) T 細(xì)胞的存活時(shí)間，并擴(kuò)展 T 細(xì)胞記憶，促進(jìn) T 細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力；另外，OX40 還能通過抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的分化和活性，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng) T 細(xì)胞的功能。 作為腫瘤壞死因子超家族的成員，OX40 被認(rèn)為可以作為免疫激活的藥物靶點(diǎn)而受到關(guān)注，OX40 特異性激活性抗體的首個(gè)臨床試驗(yàn)開始于 2003 年，美國俄勒岡州波特蘭市的 Providence 腫瘤中心用 OX40 抗體用于晚期癌癥的治療，但直到近三、四年，OX40 作為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)才有了加速發(fā)展的趨勢(shì)，或作為單一療法，或與化療、放療、靶向小分子藥物、細(xì)胞因子、特別是與免疫調(diào)節(jié)抗體（如 PD-1 抗體）的聯(lián)合使用。 2 OX40 在 ASCO 2018 言歸正傳，我們來看一看今年 ASCO 摘要中 OX40 作為治療靶點(diǎn)的表現(xiàn)。 1.OX40 單抗 MEDI6469 用于頭頸部鱗癌的術(shù)前輔助治療（摘要號(hào) 6011，臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào) NCT02274155） 該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的單位正是 2003 年主持過首例 OX40 單抗臨床試驗(yàn)的 Providence 腫瘤中心，此次 Ib 期臨床試驗(yàn)是將 OX40 單抗作為手術(shù)前輔助療法。
17 例可手術(shù)的 III 期頭頸部鱗癌患者（其中 11 例為 HPV 陰性），先接受輔助 MEDI6469（阿斯利康開發(fā)的鼠源 OX40 單抗）治療，再接受標(biāo)準(zhǔn)的頭頸癌切除手術(shù)。用藥劑量為 0.4mg/kg x 3，每次用藥間隔 2 天；最后一次用藥與手術(shù)時(shí)間的間隔因患者而異，少則 2 天，多則 2 周。
結(jié)果顯示：患者對(duì) MEDI6469 耐受良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。術(shù)后生存時(shí)間中位數(shù)為 20 個(gè)月，17 例患者中有 13 例仍健在。其中 4 例患者有證據(jù)顯示在用藥后 12-19 天產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，具體表現(xiàn)為：（1）腫瘤微環(huán)境和外周血中的Ki67 CD38 ICOS CD4 CD8 記憶 T 細(xì)胞數(shù)量增加；（2）CD4 的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上的 CD39, ICOS 和 PD-1 表達(dá)增高；（3）被腫瘤激活并存留在腫瘤組織中的表達(dá) CD39、CD103 和 CD8 的 T 細(xì)胞檢出頻率增加。
對(duì)部分病人（7 例）的原發(fā)瘤組織進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，組織相容性復(fù)合物I（MHC-I）介導(dǎo)的抗原加工與呈遞相關(guān)的基因，在產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者與未產(chǎn)生應(yīng)答的患者中間存在顯著性差異。后續(xù)的免疫亞型解析結(jié)果揭示，產(chǎn)生免疫應(yīng)答的患者，他們的 CD39 CD103 CD8 T 細(xì)胞數(shù)都超出中位數(shù)水平，與未產(chǎn)生應(yīng)答患者相比區(qū)別明顯。
結(jié)論：術(shù)前采用 OX40 單抗 MEDI6469 可以安全地增加腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞的增殖和活化，該效應(yīng)在用藥 2 周后達(dá)到峰值，其免疫效應(yīng)與 MHC-I 介導(dǎo)的抗原呈遞有關(guān)。 2.OX40 單抗與 TLR4 激動(dòng)劑 GSK1795091 聯(lián)用的協(xié)同作用（臨床前）（摘要號(hào)12055） 該項(xiàng)試驗(yàn)是 GSK 與安德森癌癥中心合作的項(xiàng)目，參與人員名單中驚現(xiàn) James Allison 教授——免疫檢查點(diǎn)療法的傳奇人物。據(jù)說，James Allison 還是一位開著特斯拉跑車上班的“潮人”。  ▲ James Allison 教授 圖片來自 MD 安德森癌癥中心官網(wǎng)
GSK1795091（以下簡(jiǎn)稱GSK'091）是 toll-like receptor 4 (TLR4) 的激動(dòng)劑，屬于合成糖脂類。TLR4 是 TLR 超家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究也最廣的受體之一，廣泛分布于先天免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞，被配體激活后可產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和炎癥趨化因子，調(diào)節(jié)天然免疫，防止微生物入侵。GSK'091 作為一個(gè)選擇性好、效應(yīng)強(qiáng)的 TLR4 激動(dòng)劑，在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中用于聯(lián)合治療。
該項(xiàng)試驗(yàn)采用小鼠同系腫瘤模型，觀察 GSK'091 靜脈給藥后對(duì)免疫系統(tǒng)的作用；聯(lián)合用藥組使用 GSK'091 和 OX86（鼠源的 OX40）激活性單抗。
結(jié)果顯示：GSK'091 能有效激活免疫系統(tǒng)，改變腫瘤微環(huán)境。與之相比，聯(lián)合給藥組顯示出更強(qiáng)的藥效學(xué)反應(yīng)，具體體現(xiàn)為 Th1 細(xì)胞因子增加、干擾素調(diào)節(jié)的基因開始表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增多、更多 T 細(xì)胞活化和增殖，以及 CD8/Treg 比值增高；另外，該協(xié)同效應(yīng)還體現(xiàn)在 T 細(xì)胞克隆擴(kuò)增，以及干擾素和 T 細(xì)胞的抗癌效應(yīng)增強(qiáng)。
結(jié)論：該臨床前研究使用的聯(lián)合藥物尚屬首次，為后續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)提供了樂觀的數(shù)據(jù)支持。 3 OX40 和 PD-(L)1 聯(lián)合療法 2017 年 8 月，發(fā)表在 Cancer Immunology Research 雜志上的一項(xiàng)研究，測(cè)試了 OX40 抗體與 PD-1 抗體聯(lián)合療法不同治療順序的抗腫瘤效果[3]，發(fā)現(xiàn) OX40 抗體與 PD-1 抗體同時(shí)給藥會(huì)削弱前者的作用，導(dǎo)致 T 細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生比單療更差治療效果[5]。這無疑給了 OX40 和 PD-(L)1 聯(lián)合療法的研發(fā)致命一擊。
然而，同年發(fā)表在 Clinical Cancer Research 雜志上另一研究發(fā)現(xiàn) OX40 抗體用藥先于 PD-1 抑制劑，比先使用 PD-1 抑制劑的藥效有顯著改善，說明了優(yōu)化治療的時(shí)機(jī)對(duì)聯(lián)合療法的效果至關(guān)重要[4]。套用其中一項(xiàng)研究的通訊作者的話說，“一種免疫療法可能會(huì)改變患者的腫瘤微環(huán)境和 T 細(xì)胞信號(hào)；而當(dāng)你加入另一種免疫療法時(shí)，它起的作用可能與預(yù)期非常不同，甚至可能會(huì)表現(xiàn)出完全相反的結(jié)果。”因此，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，對(duì)給藥順序進(jìn)行測(cè)試很有必要。
雖然這只是小鼠試驗(yàn)，但結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)有重要的指導(dǎo)意義。
遺憾的是，GSK 在臨床試驗(yàn)中，并沒有 OX40 激動(dòng)劑(GSK3174998)和 PD1 抑制劑(pembrolizumab)的用藥順序說明(NCT02528357)，而另一家 OX40 藥物的積極研發(fā)公司基因泰克也同樣沒來得及參考臨床前試驗(yàn)的結(jié)果（臨床試驗(yàn)先于上文提到的臨床前試驗(yàn)發(fā)表），在其兩項(xiàng)聯(lián)合療法的試驗(yàn)中都選擇了同時(shí)用藥(NCT02410512 和 NCT03029832)。其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(CT03029832)已在 2018 年 4 月底完成，迄今為止還沒有公布結(jié)果。
如果結(jié)果皆大歡喜則好，如果并不樂觀，調(diào)整用藥順序可能是后續(xù)臨床試驗(yàn)的一個(gè)策略，而上文提到的 ASCO 兩篇摘要也指出另外兩個(gè)可以改善的地方：第一，MHC-I 的表達(dá)可作為病人的選擇標(biāo)準(zhǔn)；第二，PD-(L)1 OX40 TLR4 三聯(lián)用也可作為改進(jìn)的思路之一。 4 結(jié)言 ASCO 2018 的摘要多達(dá) 5056 篇，而有關(guān) PD1 的有 242 篇，有關(guān) PD-L1 的有 436 篇。由此可見，PD-(L)1 抑制劑的巨大市場(chǎng)依然是各大醫(yī)藥公司和投資人的關(guān)注熱點(diǎn)。如何從這數(shù)以千計(jì)的摘要中獲取核心信息，請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注美柏重磅推出的 ASCO 2018 靶點(diǎn)深度解讀專題。 參考資料：
 本期作者：顏菡 |
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