肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis,HCP)主要影響顱腦和頸髓,其特點(diǎn)是硬腦膜局限性或彌漫性增厚[1,2]。HCP主要病理表現(xiàn)為顱腦或脊髓硬膜慢性、進(jìn)行性的炎癥肥厚性改變[3]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)HCP患病率的研究,日本的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查提示HCP平均患病率為0.949/10萬(wàn)人[2]。HCP是一種少見(jiàn)疾病,國(guó)內(nèi)對(duì)該病報(bào)道相對(duì)較少、其臨床表現(xiàn)多樣、誤診率高,因此早期診斷并積極治療對(duì)該病預(yù)后至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心以及中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院2014年1月至2018年12月診斷明確的HCP患者16例的臨床資料。其中男性10例,女性6例,年齡(46.31±16.39)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為頭痛、顱神經(jīng)受損、共濟(jì)失調(diào)等,同時(shí)顱腦增強(qiáng)MRI檢查提示硬腦膜增厚,可見(jiàn)條帶狀或斑塊狀強(qiáng)化信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn):排除顱內(nèi)低壓、腦膜瘤或腫瘤性硬腦膜炎等疾病。

1.2 方法

收集納入HCP患者基礎(chǔ)信息、首發(fā)臨床癥狀、臨床體征、顱腦磁共振檢查結(jié)果、血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、結(jié)核菌素純蛋白衍生物 (PPD)實(shí)驗(yàn)、自身免疫抗體;完善腰椎穿刺術(shù)檢查明確顱內(nèi)壓及腦脊液(CSF)常規(guī)、生化、免疫球蛋白(Ig)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果;記錄住院期間的治療措施、治療效果并隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

納入HCP患者病程時(shí)間跨度較大,最短30 d,最長(zhǎng)可達(dá)10年。對(duì)上述HCP患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查,發(fā)現(xiàn)首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為頭痛14例(87.5%),視力下降4例(25.0%),聽(tīng)力減退2例(12.5%),面癱1例(6.2%),復(fù)視1例(6.2%)和眼瞼下垂1例(6.2%)。在顱神經(jīng)受損中,視神經(jīng)受損8例(50.0%)、聽(tīng)神經(jīng)受損6例(37.5%),外展神經(jīng)受損4例(25.0%),動(dòng)眼神經(jīng)受損5例(31.2%),滑車(chē)神經(jīng)受損3例(18.8%),面神經(jīng)受損2例(12.5%),舌下神經(jīng)受損1例(6.2%)和嗅神經(jīng)1例(6.2%)。見(jiàn)表1。

2.2 血化驗(yàn)及腦脊液檢查結(jié)果

HCP患者于住院期間均完善血常規(guī)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白、PPD實(shí)驗(yàn)、自身免疫抗體,并行腰椎穿刺術(shù)完善腦脊液常規(guī)、生化、免疫球蛋白等指標(biāo)檢查。腰椎穿刺提示顱內(nèi)壓升高6例(37.5%),腦脊液化驗(yàn)結(jié)果提示蛋白升高13例(81.3%),免疫球蛋白升高11例(68.8%);外周血檢測(cè):血沉增快4例(25.0%),白細(xì)胞升高4例(25.0%),IgG4(+)患者1例,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)(+)合并抗髓過(guò)氧化物酶(MPO)抗體(+)患者1例。見(jiàn)表1。

2.3 影像學(xué)檢查特點(diǎn)

16例HCP患者均有不同程度的硬腦膜強(qiáng)化表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)彌散性強(qiáng)化表現(xiàn)最為常見(jiàn)(68.8%),按強(qiáng)化部位多位于大腦鐮、小腦幕、后顱窩區(qū)、海綿竇區(qū),也可見(jiàn)于局灶性的枕部及額部。見(jiàn)表1、圖1a、圖1c、圖1d、圖1f、圖1h。

2.4 治療及預(yù)后

對(duì)于存在臨床神經(jīng)功能缺損癥狀的特發(fā)性HCP(idiopathic HCP,IHCP)患者,治療方案均采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療并逐漸減量維持的滴定式治療方案。對(duì)于繼發(fā)性HCP(secondary HCP,SHCP),采取針對(duì)病因的抗感染治療。IHCP治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)明顯,復(fù)查影像學(xué)較前也明顯好轉(zhuǎn)(圖1b、圖1e、圖1g、圖1i)。1例IHCP患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),給予加用甲氨蝶呤治療后病情平穩(wěn),藥物耐受情況良好,6個(gè)月內(nèi)未再?gòu)?fù)發(fā)。

3 討 論

HCP主要可導(dǎo)致顱腦和頸髓病理性改變,其特點(diǎn)是硬腦膜局限性或彌漫性增厚。1869年由Charcot和Joffroy首次報(bào)道了首例累及脊膜的HCP。1949年Naffziger描述了首例IHCP病例。SHCP常繼發(fā)于感染性疾病(真菌感染、結(jié)核病、梅毒、萊姆病、囊蟲(chóng)病)、腫瘤性疾病(硬腦膜癌病、淋巴瘤、斑塊期腦膜瘤)、顱腦創(chuàng)傷等,也有文獻(xiàn)報(bào)道SHCP也可繼發(fā)于自身免疫疾病(Wegener肉芽腫病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病)、漿細(xì)胞病(POEMS綜合征)、低顱壓綜合征等諸多其他疾病[4,5,6]。但是并非所有HCP患者均能找到明確的發(fā)病原因,大部分患者即使經(jīng)過(guò)全面細(xì)致的影像學(xué)及血生化檢查,最終仍無(wú)法明確病因,這部分HCP患者稱(chēng)為IHCP。HCP引起的硬腦膜增厚可對(duì)血管及神經(jīng)造成機(jī)械性的壓迫損傷,也可通過(guò)漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)引起腦膜炎癥反應(yīng)繼而導(dǎo)致頭痛、顱高壓、腦神經(jīng)麻痹和脊髓功能障礙等臨床表現(xiàn)。

Yonekawa[2]和Wallace等[7]的研究發(fā)現(xiàn)HCP患者中以頭痛為首發(fā)癥狀的比例分別為35.2%和40.9%,腦神經(jīng)受累的比例達(dá)62.3%和54.5%,但癲癇發(fā)作表現(xiàn)非常罕見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)87.5%的HCP患者頭痛是首發(fā)癥狀,且頭痛部位與硬腦膜肥厚部位直接有關(guān),結(jié)合腰穿結(jié)果發(fā)現(xiàn)37.5%的HCP患者存在顱內(nèi)壓增高癥狀。分析原因考慮本研究頭痛比例偏高可能與納入HCP患者病程長(zhǎng)相關(guān),納入患者均多次于外院診治但無(wú)法確診并獲得及時(shí)有效治療,最終導(dǎo)致HCP臨床癥狀持續(xù)進(jìn)展。

由于HCP臨床癥狀的多樣性,使得完全通過(guò)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)查體進(jìn)行診斷非常困難。目前最常用的影像學(xué)檢查方法為增強(qiáng)顱腦MRI,主要用于評(píng)價(jià)異常硬腦膜的位置、范圍和強(qiáng)化模式[8]。HCP患者增強(qiáng)MRI的表現(xiàn)主要為T1序列為等信號(hào)或低信號(hào),T2序列為低信號(hào),并具有硬腦膜病灶強(qiáng)化的特點(diǎn)。硬腦膜強(qiáng)化部位以小腦幕和大腦鐮及鄰近硬腦膜的部位最常見(jiàn),其次是海綿竇部受累,而顱底、基底池、眼眶、鼻竇和蝶鞍受累情況則相對(duì)少見(jiàn)[9]。

硬腦膜受累的影像學(xué)表現(xiàn)可呈線(xiàn)狀或結(jié)節(jié)狀,且兩種模式可見(jiàn)于同一名患者。HCP影像學(xué)表現(xiàn)可分為彌散性、局灶性強(qiáng)化,均勻、不均勻強(qiáng)化。有研究發(fā)現(xiàn)21.4%～23.4%患者的影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性強(qiáng)化,在IHCP患者中彌漫性強(qiáng)化表現(xiàn)出現(xiàn)幾率更高[2,3]。有報(bào)道通過(guò)硬腦膜強(qiáng)化的部位和模式可能有助于區(qū)分HCP的潛在病因和預(yù)后;IHCP通常表現(xiàn)為彌散、規(guī)則的強(qiáng)化,最常累及后顱窩,也常見(jiàn)于大腦鐮和小腦幕及海綿竇區(qū),部分患者若影像學(xué)表現(xiàn)為局灶性且強(qiáng)化不均勻的HP患者,可能提示預(yù)后不良[10,11]。同時(shí)借助影像學(xué)提示的異常硬腦膜強(qiáng)化定位可幫助神經(jīng)科臨床醫(yī)生分析其臨床表現(xiàn)。如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)和海綿竇周?chē)牡昂陀材X膜受累可能與患者視力喪失、腦神經(jīng)病變以及垂體功能障礙相關(guān)。增強(qiáng)MRI同樣可用于監(jiān)測(cè)治療效果,通過(guò)穩(wěn)定或減少異常增強(qiáng)的范圍或厚度進(jìn)行判斷。本研究中,當(dāng)臨床評(píng)估神經(jīng)功能改善時(shí),MRI出現(xiàn)強(qiáng)化減少、病灶范圍縮小等明顯改善的影像學(xué)表現(xiàn)。

有學(xué)者指出血沉反映了HCP的炎癥性質(zhì)及其潛在疾病,因此所有病因的HCP 患者血沉均應(yīng)升高,腦脊液蛋白同樣應(yīng)出現(xiàn)升高表現(xiàn)[12]。但本研究結(jié)果與之不符,本研究16例HCP患者血沉升高占25.0%,腦脊液蛋白升高占81.3%,筆者分析,HCP主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),腦脊液檢查結(jié)果可能均較外周血檢測(cè)指標(biāo)對(duì)診斷的敏感性及特異性高。本研究發(fā)現(xiàn)IgG4(+)患者1例,目前認(rèn)為IgG4相關(guān)疾病可能是導(dǎo)致IHCP的原因,2003年研究者首次描述了IgG4相關(guān)疾病,除IgG4陽(yáng)性外,受累腦膜的纖維炎性組織病理學(xué)與IHCP相似?；顧z顯示IgG4相關(guān)HCP有三個(gè)主要特征:淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、層狀纖維化和閉塞性靜脈炎。但目前通過(guò)外周血清IgG4水平預(yù)測(cè)硬腦膜活檢中IgG4漿細(xì)胞的存在仍有較大爭(zhēng)議。有研究指出腦脊液IgG4水平可能更具特異性。筆者同樣發(fā)現(xiàn)1例ANCA(+)合并MPO(+)HCP患者,有研究認(rèn)為MPO(+)及ANCA(+)的HCP可能是ANCA相關(guān)性血管炎的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種表現(xiàn)形式[13,14]。在日本一項(xiàng)2005年1月至2009年12月HCP患者的大型調(diào)查顯示,ANCA和IgG4相關(guān)性疾病被確定為兩個(gè)主要原因[2]。

HCP患者的早期治療是非常必要的,如果因各種原因貽誤治療,HCP會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展趨勢(shì)。目前尚無(wú)關(guān)于HCP治療方面的隨機(jī)對(duì)照研究,臨床常用的治療方案主要基于專(zhuān)家意見(jiàn)或既往病例的治療經(jīng)驗(yàn)。

在IHCP病例中,糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍、地塞米松和潑尼松龍)是治療的一線(xiàn)用藥,其中應(yīng)用最多的方案為沖擊治療后逐漸減量的滴定式治療方案[15]。本研究中,IHCP患者均給予糖皮質(zhì)激素滴定式治療,治療后患者均能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的快速改善,大多數(shù)視力減退的患者在治療中迅速改善并保持視力,這表明視力喪失是繼發(fā)于炎癥,而不是由于視神經(jīng)周?chē)膲浩刃岳w維化;MRI復(fù)查顯示顱內(nèi)強(qiáng)化腦膜病灶均出現(xiàn)減輕。但逐漸減量后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的情況在臨床上較常見(jiàn),部分患者呈現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解的病程。

據(jù)報(bào)道HCP患者復(fù)發(fā)率為16%～50%,復(fù)發(fā)后的治療方案具有挑戰(zhàn)性,可以選擇的治療策略包括再次給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等)、利妥昔單抗、放療、手術(shù)等[16]。對(duì)復(fù)發(fā)患者給予糖皮質(zhì)激素并加用環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制治療比單用糖皮質(zhì)激素的療效更好。

大多數(shù)患者最初接受口服糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的標(biāo)準(zhǔn)治療,誘導(dǎo)緩解后改為口服甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯維持。雖然甲氨蝶呤治療IHP的隨機(jī)對(duì)照研究尚未見(jiàn)報(bào)道,但低劑量口服甲氨蝶呤已廣泛應(yīng)用于激素抵抗的炎癥性疾病,如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎。特別是甲氨蝶呤已成為治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基本藥物,其長(zhǎng)期治療的有效性和安全性已經(jīng)在臨床上得到證實(shí)。

本研究1例HCP復(fù)發(fā)病例中,加用口服低劑量甲氨蝶呤后癥狀明顯改善,并通過(guò)每周攝入葉酸預(yù)防甲氨蝶呤的不良反應(yīng)(胃腸道癥狀、肝酶水平升高和全血細(xì)胞減少)。在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的難治性HCP或伴有疾病嚴(yán)重表現(xiàn)(如肺血管炎、腎小球腎炎等)的患者中,CD20選擇性抑制劑利妥昔單抗也是一種有效的治療方法。在感染相關(guān)的SHCP治療過(guò)程中,則需要治療直接針對(duì)致病原因進(jìn)行治療。少數(shù)患者存在硬腦膜局部或彌漫性明顯肥厚,且合并嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損癥狀,且藥物治療無(wú)效,臨床可以考慮給予外科手術(shù)治療切除增厚的硬腦膜。

綜上所述,HCP是一種臨床少見(jiàn)病,臨床表現(xiàn)多樣,誤診率高,當(dāng)臨床醫(yī)師考慮HCP診斷時(shí),需完善增強(qiáng)MRI檢查明確硬腦膜增厚和強(qiáng)化程度。HCP患者早期治療可以明顯恢復(fù)神經(jīng)功能。

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文獻(xiàn)出處：伍思婷,林佳才,馬玉寶,崔芳,邵雪,石強(qiáng).肥厚性硬腦膜炎患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)[J].中國(guó)臨床研究,2020,33(05):633-637.