Healthy dura mater consistsof dense fibrous connective tissue with only scattered fibroblasts. Hypertrophic pachymeningitisdisruptsthis ordered structure and leads to a characteristicpattern of storiform fibrosis Epidemiology Presently,The largest number of cases (159 patients) was presented by Yonekawa in a nationwidesurvey done in Japan. *Prevalence 0.949/100 000 （extremely rare） *Meanage 58.3 years（mainly adult patients） *Sexratio (male:female) 1:0.91 *而目前國內(nèi)尚缺乏大樣本的流行病學(xué)研究，以IHCP報道多見。Zhao M等對12例IHCP患者的臨床資料進行分析，認為IHCP好發(fā)于女性，大多數(shù)患者發(fā)病年齡在40~60歲之間。
*引起各個研究結(jié)果之間差異可能與不同的基因遺傳背景、患者就診醫(yī)院存在選擇偏倚、臨床醫(yī)生容易漏診和誤診以及研究樣本含量大小有關(guān)。 *Secondaryform
infectivedisorders (tuberculosis,fungal,Lyme'sdisease, syphilis, T-celllymphotrophic virus)
collagenvascular disorders (rheumatoidarthritis, Wegener's granulomatosis,systemic LE, mixed connective tissuedisease)
multifocalfibro-sclerosis
neoplasia(carcinoma, lymphoma, meningioma en plaque)
othersincluding sarcoidosis,hemodialysis, mucopolysaccharidosis andintrathecal drug administration
*idiopathicform
IHPis diagnosed after excluding other possibleetiologies. Althoughthe mechanism of IHP is not clear, aincreasing number of researchers considerit is a autoimmune disease. Inmost IHP patients, positive ANCA and increased IgG4have been found in plasmaand cerebrospinal fluid, respectively. ANCA-relatedHP
1、根據(jù)熒光顯微鏡下形態(tài)可將ANCA分為胞漿型（c-ANCA）、核周型（p-ANCA）和不典型三種。其中，c-ANCA是肉芽腫性血管炎（granulomatosis withpolyangiitis，GPA）的特異性標志物；而P-ANCA主要見于顯微鏡下多血管炎（microscopic ployangiiti，MPA），也可見于新月體形腎小球腎炎、Churg-Strauss綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈硬化及其他自身免疫性疾病。
2、c-ANCA和p-ANCA的主要靶抗原分別是蛋白酶3（proteinase3，PR3）和髓化過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。MPO-ANCA是我國ANCA相關(guān)性血管炎（antineutrophil cytopasmic antibody associated vasculitis，AAV）患者血清中最主要的自身抗體。
3、而近年研究發(fā)現(xiàn)在許多起始診斷為IHP的患者血清中可見MPO-ANCA陽性、RP3-ANCA陽性，以MPO-ANCA陽性多見。
ANCA-related HP
YokosekiA等對36例HP患者的臨床資料進行研究分析得出MPO-ANCA陽性HP具有如下特點：（1）好發(fā)于中年女性；（2）根據(jù)Watts標準，82%的MPO-ANCA陽性HP可診斷為GPA；（3）容易累及硬膜和上呼吸道，而全身系統(tǒng)性、整個呼吸道及腎臟受累少見；（4）神經(jīng)系統(tǒng)損害相對較輕；（5）糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑療效更佳。
而對于PR3-ANCA陽性HP而言，其具有神經(jīng)系統(tǒng)損害重、疾病活動性高、較易發(fā)展至全身系統(tǒng)性血管炎特點。
一項基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)PR3-ANCA與HLA-DP相關(guān)，其基因編碼α1-抗胰蛋白酶和蛋白酶3；而MPO-ANCA則與HLA-DQ關(guān)聯(lián)。
結(jié)合以上觀點，可認為MPO-ANCA和PR3-ANCA抗原特異性可能代表的是不同的病理機制和疾病進程。
ANCA-relatedHP MPO-/PR3-ANCA通過直接與特異性抗原表面或Fc段結(jié)合后激活中性粒細胞和單核細胞，活化后的白細胞損害小血管，而ANCA與白細胞結(jié)合又能誘導(dǎo)白細胞趨化因子CXCL8的產(chǎn)生和釋放，招募更多的中性粒細胞和單核細胞向炎癥部位聚集，從而起到炎癥放大作用。
在部分ANCA陽性HP患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)CXCL10、CXCL8及IL-6水平升高；尸檢或活檢可見CD4+/CD8+陽性T細胞、CD20+B細胞升高，并與CD21+、CD25+濾泡樹突狀細胞叢集，這表明活化的巨噬細胞、中性粒細胞和Th1細胞參與HP的炎癥反應(yīng)。同時還存在新生的異位淋巴結(jié)構(gòu)，提示其在長期免疫應(yīng)答反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。
基于以上研究發(fā)現(xiàn)，得出MPO-ANCA陽性HP的免疫學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)同GPA，由此推斷MPO-ANCA陽性的HP應(yīng)劃分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的AAV。
參考文獻：Yokoseki A, Saji E, Arakawa M. Hypertrophic pachymeningitis:significance of myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody. Brain2014;137:520-536. IgG4-related HP IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一類以血清IgG4升高且對激素治療敏感的纖維化炎性疾病。特征性的病理表現(xiàn)為IgG4陽性漿細胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎。最早發(fā)現(xiàn)與自身免疫性胰腺炎相關(guān)，后來研究證實相同的病理改變幾乎累及所有器官，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)僅見于垂體炎，未見腦實質(zhì)和脊髓受累。 近年來，IgG4相關(guān)性HP也被認為是IgG4-RD譜中的一種，而且在IHP中占據(jù)一定比重。在多起初診斷為IHP患者中，發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液IgG4水平升高。 引起IgG4-RD致病的始發(fā)機制仍不明確，最新研究認為IgG4-RD是一種由抗原驅(qū)動的，由依賴于B細胞的致病性CD4+T細胞活化介導(dǎo)的炎性纖維化疾病。在HP活動期腦脊液可檢測出IgG4寡克隆帶，而緩解期寡克隆帶消失。寡克隆帶存在表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度嚴格數(shù)量的、抗原特異的B細胞克隆，并在親和力成熟之后分化成能夠分泌免疫球蛋白的漿細胞。 此外，在硬腦膜炎癥部位可見IgG4陽性漿細胞浸潤，這預(yù)示著這種纖維化炎性免疫反應(yīng)是由抗一種未知抗原的特異反應(yīng)所觸發(fā)。 HP的臨床表現(xiàn)取決于硬膜炎癥的累及部位，增厚的硬膜可對周圍的神經(jīng)、血管進行壓迫。 HCP以頭痛和顱神經(jīng)麻痹最常見；而HSP則表現(xiàn)為神經(jīng)根刺激或脊髓受壓癥狀。 部分患者累及腦實質(zhì)而表現(xiàn)為癲癇、意識障礙、精神癥狀、記憶及其他腦高級功能障礙。如同時合并有其他系統(tǒng)性疾病，由于累及范圍和程度不同而臨床表現(xiàn)各異。
1.headache 頭痛是最常見的臨床癥狀，由硬腦膜炎癥和顱內(nèi)壓增高引起，呈局限性或彌漫性。硬腦膜纖維化或動靜脈瘺可致顱內(nèi)靜脈竇閉塞和血栓形成，進而引起彌漫性頭痛。另外，靜脈竇閉塞導(dǎo)致腦脊液循環(huán)能力下降而引起顱內(nèi)壓相應(yīng)增高，表現(xiàn)為腦積水和彌漫性頭痛。
2.multiplecranial nerve dysfunctions
顱神經(jīng)麻痹是HP的第二大類臨床表現(xiàn)，多顱神經(jīng)受累較單一顱神經(jīng)受累多見。十二對顱神經(jīng)均可受累，并以第II、III、VI對顱神經(jīng)損害多見，因而患者多表現(xiàn)為視覺缺失和眼外肌麻痹。由視神經(jīng)病變導(dǎo)致視覺缺失少見，而硬腦膜增厚、顱內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞及靜脈竇受壓是導(dǎo)致視覺障礙的可能機制。
3.神經(jīng)根痛和脊髓壓迫癥狀： 目前國內(nèi)報道的HSP十分罕見。乏力是最常見的癥狀，其他癥狀包括感覺障礙、膀胱直腸功能障礙、背痛。HSP以頸、胸椎椎管內(nèi)的腹側(cè)硬脊膜受累多見，從脊柱延伸至后顱窩的硬膜肥厚亦有報道。 根據(jù)HSP的病程發(fā)展，其臨床表現(xiàn)可分為三個階段，即神經(jīng)根痛、肌無力和痙攣性截癱，但不一定都經(jīng)歷上述三個階段。
4.系統(tǒng)性疾病癥狀 (1)IgG4相關(guān)性HP同時會伴有系統(tǒng)性疾病的臨床表現(xiàn)，包括體質(zhì)變化（體重減輕、萎靡）和多器官受累表現(xiàn)，如甲狀腺（甲狀腺功能紊亂）、后腹膜及主動脈（腰背痛）、唾液腺及淚腺（面部或頸部腫脹）、眼眶（眼球突出）、肺（間質(zhì)性肺炎、支氣管狹窄）等。HP患者若伴有以上多個器官受累癥狀，應(yīng)考慮到IgG4-RD可能。 對接受腦膜活檢困難者，可在影像學(xué)定位條件下行外周組織活檢，這對IgG4相關(guān)性HP的診斷起到關(guān)鍵作用。 (2)ANCA相關(guān)性HP如合并其他臟器受累，除發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、體重減輕等全身癥狀外，腎臟是AAV最易受累的器官，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和腎功能不全。此外，上、下呼吸道受累亦常見，可出現(xiàn)副鼻竇炎、中耳乳突炎及肺部損害相應(yīng)的癥狀。還可累及關(guān)節(jié)、眼、皮膚、心臟、神經(jīng)及耳等。 影像學(xué)表現(xiàn) HP的典型MRI表現(xiàn)是增厚的硬膜在T1、T2加權(quán)像呈低或等信號，增強后明顯強化。 HCP常見受累部位為大腦鐮、小腦幕及大腦凸面硬腦膜，而HSP以頸、胸椎椎管內(nèi)的腹側(cè)硬脊膜受累多見。增生的硬腦膜多呈條帶狀均勻強化，而團塊樣或結(jié)節(jié)樣強化相對少見。 大腦鐮和小腦幕強化呈現(xiàn)的“奔馳征”和“埃菲爾鐵塔征”是HP特征性征象。 另外，增厚硬腦膜可見中心線樣無強化區(qū)而兩側(cè)軌道樣強化而呈現(xiàn)出“軌道征”。此外還可探查到中耳乳突炎、副鼻竇炎、靜脈竇血栓、腦積水等。
病理組織檢查：HP是以硬膜增厚為特征的纖維炎性疾病。肉眼可見硬膜明顯增厚，呈粉紅-灰色。增厚的硬膜由5-15mm不等，平均厚度為6.9mm。鏡下可見異常硬膜由多層纖維結(jié)締組織組成。 主要的病理變化為纖維化和炎癥細胞浸潤（包括單核細胞、淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞）。部分病例可見慢性非特異性肉芽腫生成、淋巴濾泡形成、透明變性、干酪樣壞死、上皮樣細胞和朗罕巨細胞。 IgG4相關(guān)性HP的特征性病理表現(xiàn)為IgG4陽性的漿細胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎。 此外，病理檢查還能為病因診斷提供線索，同時指導(dǎo)治療策略。盡管硬膜活檢是診斷HP的金標準，但出于對增厚的硬膜位置較深、存在禁忌癥及難以接受的限制，使得病理組織活檢難以成為常規(guī)診斷手段。對于臨床癥狀加重和影像學(xué)出現(xiàn)改變的患者，建議行硬膜活檢檢查。
血清學(xué)檢查： 非特異性炎癥標志物增高見于1/3-1/2的HP患者，如紅細胞沉降率增快、白細胞計數(shù)增多、C反應(yīng)蛋白升高；MPO-ANCA及PR3-ANCA陽性率分別為（27.7%）和（12.6%），血清IgG4升高（25.9%）。另外，部分患者可見ANA、抗dsDNA抗體、抗SSA/SSB抗體等陽性。血清檢測亦能為病因診斷提供幫助。 腦脊液檢查： 腰穿的主要價值是排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和腫瘤。HP患者的腦脊液蛋白呈正?；蜉p度增高、淋巴細胞不同程度增多，血腦屏障通常呈輕-中度破壞。然而，這些表現(xiàn)都沒有特異性。通過對IgG4相關(guān)性HP與其他類型HP患者的腦脊液進行對比研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性HP表現(xiàn)為更高濃度的IgG4水平、更高的IgG4指數(shù)和IgG4Loc值。尤其是，當IgG4Loc值大于0.47時，診斷IgG4相關(guān)性HP的敏感性和特異性均為100%[21]。因而腦脊液IgG4對診斷IgG4相關(guān)性HP十分重要。 診斷 HP是一種好發(fā)于成人的以硬膜肥厚為特征的慢性纖維化炎性疾病。繼發(fā)性HP的診斷需要積極尋找可能的潛在病因，如感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等。而IHP是一種排除性的診斷。 頭痛和多顱神經(jīng)麻痹是HCP主要臨床表現(xiàn)，而HSP則主要表現(xiàn)為神經(jīng)根刺激和脊髓受壓癥狀。影像學(xué)檢查非常重要，MRI平掃可見T1加權(quán)像等或低信號，T2加權(quán)像低信號，增強后明顯強化。HCP特征性征象為“軌道征”、“奔馳征”。而HSP主要好發(fā)于頸、胸椎椎管內(nèi)腹側(cè)硬膜。確診往往需要行病理組織活檢，鏡下表現(xiàn)為纖維組織增生和炎癥細胞浸潤。因而HP的診斷通常需要結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，進一步明確診斷需要排除繼發(fā)病因所致，必要時行硬膜活檢確診。 Treatment 對于繼發(fā)性HP應(yīng)針對不同病因而采取相應(yīng)治療，經(jīng)藥物治療一般有效。盡管IHP存在自發(fā)緩解可能，然絕大多數(shù)有癥狀者需要治療。目前關(guān)于IHP的治療尚未形成指南共識。對于復(fù)發(fā)者，起始選用糖皮質(zhì)激素，后加用免疫抑制劑治療效果較好。日本指南推薦強的松龍：起始劑量60mg/kg/d連續(xù)使用4周后，逐漸減量，3-6個月后維持劑量在2.5-5.0mg/d之間，持續(xù)服用3年[22]。對于出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀者，可以采用激素沖擊治療（甲基強的松龍 1g/d，持續(xù)3天），逐漸減量后口服維持治療。免疫抑制劑往往與激素聯(lián)合應(yīng)用，未證實單獨使用免疫抑制劑的療效。其中，最具前景的免疫抑制劑是利妥昔單抗（rituximab），它是CD20+B細胞耗竭劑而且對IgG4相關(guān)疾病療效肯定，能減少血清IgG4滴度，同時也能改善臨床癥狀[23]。事實上，由于血腦屏障的作用，腦膜中的藥物濃度不穩(wěn)定，因而利妥昔單抗治療效果有限。對于藥物治療無反應(yīng)及神經(jīng)功能缺損癥狀進展者需行外科手術(shù)治療，術(shù)后輔以激素和免疫抑制劑治療，多數(shù)患者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)改善，但臨床癥狀完全恢復(fù)較困難，遺留神經(jīng)障礙的程度與治療前的病程呈正相關(guān)[24]。
總結(jié) 由于MRI表現(xiàn)為硬膜增厚需要鑒別的疾病很多且繼發(fā)性HP病因多樣，因而給HP的診斷帶來一定挑戰(zhàn)，而在臨床工作中容易漏診、誤診。 近年研究發(fā)現(xiàn)ANCA相關(guān)HP和IgG4相關(guān)性HP已成為IHP的兩大主要病因。盡管大多數(shù)HP預(yù)后較好，但仍存在復(fù)發(fā)及難治性可能。 目前，國內(nèi)有關(guān)HP的報道逐漸增多，亟待解決的是開展多中心合作的大樣本流行病學(xué)研究，通過臨床資料分析研究以加深對HP的認識并有望形成指南共識。
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