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一名52歲男子出現(xiàn)復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作。FLAIR顯示多灶性皮質(zhì)下和皮質(zhì)水腫，主要位于左側(cè)顳葉（圖A）。T2加權(quán)和梯度回波顯示多個(gè)皮質(zhì)微出血（圖B-D）。 右側(cè)額葉腦活檢發(fā)現(xiàn)淀粉樣β相關(guān)的血管炎，表現(xiàn)為軟腦膜和皮質(zhì)血管，β淀粉樣沉積，和血管周圍/壁內(nèi)炎性浸潤(rùn)伴有淋巴細(xì)胞，常出現(xiàn)上皮樣，有時(shí)為多核巨噬細(xì)胞（圖，E）。也有彌漫性皮質(zhì)β淀粉樣蛋白斑塊，未沉積異常τ蛋白（圖，F(xiàn)）。 皮質(zhì)微出血不僅存在于水腫的腦區(qū)中，還存在于未受影響的區(qū)域，這可能反映了淀粉樣蛋白沉積繼發(fā)炎癥的病理生理級(jí)聯(lián)。 圖：水腫與微出血是淀粉樣β血管炎標(biāo)志物 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（A）、T2加權(quán)梯度回波（B）和高分辨率快速自旋回波（C）圖像顯示雙顳部水腫（A，B：箭頭）和皮質(zhì)微出血（標(biāo)點(diǎn)區(qū)域以箭頭標(biāo)記在B和C中）。微出血存在于水腫性和非水腫性大腦區(qū)域（D）。組織病理學(xué)顯示蘇木精-伊紅染色（E）中軟腦膜和皮質(zhì)血管壁的炎癥和透明增厚，剛果紅陽(yáng)性血管淀粉樣沉積與炎癥（E，插入），Aβ沉積（深棕色）在血管壁和彌漫性皮質(zhì)斑塊（F，Aβ免疫組化）。 腦淀粉樣血管病(CAA)是一種老年人常見的顱內(nèi)微血管疾病，病理特征主要為軟腦膜和大腦皮質(zhì)血管的淀粉樣蛋白沉積 。 近期，CAA患者并發(fā)的炎癥，例如血管內(nèi)炎癥和血管周圍炎癥，臨床特點(diǎn)類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，已被公認(rèn)為CAA相關(guān)炎癥，也叫做β淀粉樣蛋白(Aβ)相關(guān)性血管炎。CAA相關(guān)炎癥常見于年齡60歲以上(平均67歲)患者，與性別無相關(guān)性，其主要臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)行性認(rèn)知障礙伴亞急性神經(jīng)行為癥狀，如頭痛、癲癇和腦卒中樣征象等 。MRI呈皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)對(duì)稱或不對(duì)稱，斑片狀或融合的T2加權(quán)像高信號(hào) 。 CAA相關(guān)炎癥對(duì)激素治療敏感，近期研究指出，CAA相關(guān)炎癥與阿爾茨海默病中Aβ引起的腦膜炎在臨床上有一定的相似性。 1 CAA CAA是一種常見病，可繼發(fā)腦血管病，伴皮質(zhì)或皮質(zhì)下出血，短暫性腦缺血發(fā)作和癡呆等。它可由淀粉樣蛋白在供應(yīng)皮質(zhì)，皮質(zhì)下或軟腦膜的血管壁沉積引起，特別是小動(dòng)脈、微動(dòng)脈和毛細(xì)血管。CAA常見于老年人，在阿爾茨海默病的患者中發(fā)病率更高。沉積的淀粉樣蛋白主要為Aβ40和Aβ42，均可能由老年斑轉(zhuǎn)運(yùn)而來。CAA相關(guān)腦出血大多表現(xiàn)為自發(fā)性腦葉區(qū)出血，常發(fā)生在無明顯高血壓的老年人，且易復(fù)發(fā)。絕大多數(shù)CAA發(fā)生于枕葉，其他受累部位依次為額葉、顳葉和頂葉，原因尚不清楚。 載脂蛋白E(apoE)ε4基因的表達(dá)可增加CAA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而apoEε2的表達(dá)雖可降低腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ的沉積，卻增加了CAA相關(guān)性出血的發(fā)病概率。Aβ40和Aβ42在CAA患者的腦脊液中減少，但是tau蛋白和磷酸化tau蛋白在患有CAA以及大量出血的患者血清中升高。 2 病因和發(fā)病機(jī)制 CAA相關(guān)炎癥的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確?，F(xiàn)已提出若干可能的理論，其中Aβ抗體數(shù)量的增高和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為CAA相關(guān)炎癥最可能的兩種發(fā)病機(jī)制。 2.1 Aβ沉積理論 該觀點(diǎn)認(rèn)為CAA相關(guān)炎癥是由沉積于血管的Aβ的自身抗體而引起的。有研究表明，腦脊液中的Aβ自身抗體在急性CAA相關(guān)炎癥時(shí)升高，并隨著臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的好轉(zhuǎn)而降低。關(guān)于淀粉樣蛋白沉積和CAA相關(guān)炎癥發(fā)生的因果關(guān)系仍有爭(zhēng)議，有研究已證實(shí)，Aβ可引起活體內(nèi)皮細(xì)胞的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，且CAA患者與正常人相比血管周圍的巨噬細(xì)胞數(shù)量有所增加。Aβ從腦血管內(nèi)清除有如下3個(gè)主要機(jī)制：金屬肽酶對(duì)其的降解作用；直接通過血管內(nèi)皮細(xì)胞腔上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白或p-糖蛋白進(jìn)入血流吸收；通過毛細(xì)血管和動(dòng)脈管壁與其他溶質(zhì)和組織液一起排出。當(dāng)一個(gè)或更多清除機(jī)制受損時(shí)，就會(huì)引起Aβ在軟腦膜和皮質(zhì)內(nèi)中小血管管壁沉積。 2.2 免疫介導(dǎo)機(jī)制 近年來有研究提出，腦脊液中部分激活的CD4+T淋巴細(xì)胞可能會(huì)引起破壞性的自身免疫性血管炎，從而破壞了血腦屏障，促進(jìn)了Aβ從血液循環(huán)向腦實(shí)質(zhì)的排出，進(jìn)一步加重了血管炎癥。其對(duì)激素和免疫抑制治療的良好反應(yīng)也支持免疫介導(dǎo)機(jī)制。 3 臨床特點(diǎn) CAA相關(guān)炎癥男女發(fā)病率基本相同。一般在60歲以后起病，也有少數(shù)病例在40歲后起病。CAA相關(guān)炎癥患者的年齡(平均67歲)相比CAA患者(平均76歲)要小，但相比原發(fā)性中樞系統(tǒng)血管炎的患者(平均45歲)要大。CAA相關(guān)炎癥通常急性或亞急性起病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和行為改變。2004年，Eng等提出，CAA相關(guān)炎癥的臨床特點(diǎn)主要由急性或亞急性腦病(76%)、頭痛(41%)、癲癇發(fā)作(31%)和腦卒中樣征象(46%)組成。在42例病理學(xué)確診為CAA的患者中，7例被證實(shí)有血管周圍炎癥，證據(jù)主要包括多核巨細(xì)胞的存在。這7例患者均存在快速進(jìn)行性意識(shí)減退的病史，其中4例有癲癇或癲癇樣發(fā)作，4例有頭痛發(fā)作。35例無炎性CAA患者中，33例存在腦實(shí)質(zhì)出血。一般來說，CAA相關(guān)炎癥與潛在的系統(tǒng)性炎癥病變無關(guān)。 4 輔助檢查 4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 CAA相關(guān)炎癥的患者血生化檢查一般無特異性。33%的患者出現(xiàn)了炎癥指標(biāo)(包括紅細(xì)胞沉降率，C反應(yīng)蛋白和血漿粘稠度)的升高。在腦脊液檢查中，45%的患者出現(xiàn)了細(xì)胞數(shù)增多，71%的患者出現(xiàn)了蛋白質(zhì)升高。此外，一些新發(fā)現(xiàn)的腦脊液生物學(xué)標(biāo)記物，例如Aβ40、Aβ42、tau、P-181tau、白細(xì)胞介素(IL)6、IL8和抗Aβ自身抗體等，已逐漸被用于避免腦組織活檢的輔助診斷手段，但不能用于確診或排除診斷。 4.2 影像學(xué)檢查 CAA相關(guān)炎癥的MRI表現(xiàn)主要為T2加權(quán)像和MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上以白質(zhì)為主的大片融合高信號(hào)影。T2加權(quán)像通常顯示多個(gè)分散的皮質(zhì)或皮質(zhì)下的微小出血，病灶通常是不對(duì)稱的且無明顯偏向。一些研究表明，穿過皮質(zhì)灰質(zhì)的病灶可能與癲癇有關(guān)。血管造影一般無特異性改變。 5 診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷 2011年，Chung等對(duì)72例CAA相關(guān)炎癥患者進(jìn)行分析總結(jié)，提出了CAA相關(guān)炎癥可能的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)： (1)急性或亞急性起??； (2)發(fā)病年齡≥40歲； (3)出現(xiàn)至少一種以下癥狀：頭痛，精神或行為改變，局灶性的神經(jīng)功能障礙和癲癇； (4)MRI可見斑片狀或融合的T2加權(quán)像信號(hào)； (5)MRI可見CAA的證據(jù)或既往腦葉區(qū)出血； (6)無腫瘤，感染或其他病因； (7)病理學(xué)證實(shí)有血管內(nèi)炎癥或者血管周圍炎癥；皮質(zhì)或軟腦膜血管Aβ沉積。 滿足(1)~(6)條，可診斷為可疑CAA相關(guān)炎癥；滿足(1)~(6)任意一條以上及第(7)條，可確診為CAA相關(guān)炎癥。故腦組織活檢為確診CAA相關(guān)炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)。 Martucci等報(bào)道了10例根據(jù)Chung等的標(biāo)準(zhǔn)診斷為CAA相關(guān)炎癥的患者。其中7例為女性，平均年齡75歲。最常見的癥狀為數(shù)日或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)的快速進(jìn)行性癡呆，而后出現(xiàn)抽搐或其他局灶性神經(jīng)功能缺陷的表現(xiàn)。所有的患者M(jìn)RI均顯示T2加權(quán)像增強(qiáng)信號(hào)，大多為不對(duì)稱的，并且在病灶相同區(qū)域出現(xiàn)微小的出血灶。8例患者在糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，其余2例自行好轉(zhuǎn)。3例患者在發(fā)病后3個(gè)月~8年出現(xiàn)了反復(fù)。 CAA相關(guān)炎癥主要的鑒別診斷包括感染(特別是進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病)，可逆性白質(zhì)后部腦病綜合征，急性播散性腦脊髓炎，神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，自身免疫性腦炎，惡性腫瘤(例如原發(fā)性神經(jīng)瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，癌性腦膜炎，腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤等)。高血壓性血管病也可出現(xiàn)多發(fā)的微出血，但病灶通常在丘腦、腦干、小腦及基底神經(jīng)節(jié)等位置，而不在腦葉區(qū)。 6 治療及預(yù)后 CAA相關(guān)炎癥患者在不進(jìn)行病理活檢的情況下主要采用免疫抑制治療。有學(xué)者認(rèn)為，80%的CAA相關(guān)炎癥患者對(duì)免疫抑制治療有效，可使臨床癥狀及影像學(xué)病灶均有所改善。目前尚無統(tǒng)一的治療方案。大多數(shù)患者采用糖皮質(zhì)激素治療，也有少數(shù)患者使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺，靜脈注射免疫球蛋白等。 療程取決于患者自身的臨床狀態(tài)。盡管存在診斷的不確定性，使用激素的經(jīng)驗(yàn)治療在不進(jìn)行病理活檢情況下對(duì)適當(dāng)?shù)牟±?例如患者在Chung等診斷標(biāo)準(zhǔn)下診斷為可疑CAA相關(guān)炎癥患者)是可取的，但是，需要排除潛在的感染。若感染因素不能盡快排除，可以同時(shí)使用抗生素。 對(duì)于原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的患者，使用糖皮質(zhì)激素的經(jīng)驗(yàn)治療短期內(nèi)不會(huì)對(duì)患者造成損害，但需要密切的臨床和影像學(xué)隨訪。 CAA相關(guān)炎癥的患者一般用藥1~3周臨床癥狀可緩解。疑似CAA相關(guān)炎癥的患者若大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療3周仍不見好轉(zhuǎn)，需考慮進(jìn)行腦組織活檢。此外，針對(duì)免疫抑制治療可能帶來的不良反應(yīng)，治療需要個(gè)體化。 7 展望 CAA相關(guān)炎癥是其少見卻重要的臨床表現(xiàn)，與CAA相比，存在更有效的治療措施，治療后預(yù)后相對(duì)較好。 隨著人口老齡化的速度加劇，CAA相關(guān)炎癥的發(fā)病率可能較高，但因其確診較為困難，診出率較低，故臨床報(bào)道罕見。探索CAA相關(guān)炎癥的發(fā)病機(jī)制，尋找更加便捷有效的診斷方法，制定更加規(guī)范的治療方案是其進(jìn)一步發(fā)展趨勢(shì)。 |
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