【原】長風(fēng)破浪，一份關(guān)于“干細(xì)胞療法發(fā)展歷程”的完美總結(jié)

干細(xì)胞者說 2021-11-25

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人生小哲理

干細(xì)胞者說

靜下心來

潛心研究

我們將走的更遠(yuǎn)

正文

干細(xì)胞領(lǐng)域的臨床研究正在以快速的步伐穩(wěn)健推進著，這是大勢所趨。國家的一系列相關(guān)政策也在為干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展提供了強大的支持與保障。今晚，我們聊一聊干細(xì)胞療法的發(fā)展歷程。

撰文：步步先生

來源：干細(xì)胞者說

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干細(xì)胞，簡單來講，它是一類具有多向分化潛能和自我復(fù)制能力的原始的未分化細(xì)胞，是體內(nèi)形成各組織器官的原始細(xì)胞。例如間充質(zhì)干細(xì)胞、組織干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞以及多能干細(xì)胞，這些細(xì)胞有用途各異的治療潛能，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的寵兒。

干細(xì)胞療法是指利用干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的細(xì)胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)，取代或修復(fù)病人受損的細(xì)胞、組織或器官。

在這里，第一代干細(xì)胞療法指的是：從人體分離出的天然干細(xì)胞，已經(jīng)被用于臨床治療達(dá)數(shù)十年，主要涉及造血干細(xì)胞（來源于骨髓，外周血，臍帶血）和各種組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞的移植。第二代干細(xì)胞是指，多能干細(xì)胞分化產(chǎn)物的應(yīng)用（以胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）為代表細(xì)胞療法。還有下一代干細(xì)胞療法：通過基因工程改造的干細(xì)胞療法（藥物遞送，基因治療等），這期我們暫且不做介紹。

第一代干細(xì)胞療法：成體干細(xì)胞

臨床使用的第一代干細(xì)胞，主要是成體干細(xì)胞，諸如造血干細(xì)胞，各種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，組織干細(xì)胞，胎兒干細(xì)胞等。

造血干細(xì)胞療法

最早在60多年前，骨髓移植（造血干細(xì)胞移植的前生）就已經(jīng)應(yīng)用于治療惡性血液疾病[1]。造血干細(xì)胞（Haematopoietic Stem Cells ，HSCs）是我們了解最多的成體干細(xì)胞，也是真正意義上的干細(xì)胞，可復(fù)制，亦可分化。臨床上主要用于放療/化療之后補充造血干細(xì)胞，進而重塑整個造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。

造血干細(xì)胞是臨床應(yīng)用最常用的干細(xì)胞類型。全世界范圍內(nèi)，大約每年有5萬例骨髓移植患者進行造血干細(xì)胞移植。除了骨髓來源，臍帶血也是造血干細(xì)胞的重要來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法

除了造血干細(xì)胞之外，目前間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床轉(zhuǎn)化上走得最遠(yuǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）療法，同樣也屬于第一代干細(xì)胞療法。MSCs 通常來源骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤和牙髓等組織。MSCs 易于分離和擴增，具有免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、血管生成、抗瘢痕和營養(yǎng)支持等多種生物學(xué)功能。

MSCs的生物學(xué)功能

1995年，第一例 MSCs 療法進入臨床應(yīng)用[2]，到現(xiàn)在已經(jīng)有20多年了。目前，在ClinicalTrials.gov上登記的關(guān)于MSCs的臨床研究將近1000項，涉及上百種疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是主要的研究領(lǐng)域。

需要注意的是，開展臨床研究并不代表這項技術(shù)已經(jīng)成熟。只有經(jīng)獲批上市，當(dāng)干細(xì)胞產(chǎn)品變成干細(xì)胞藥品后，干細(xì)胞才算得上廣大患者可放心使用的“真正”干細(xì)胞藥物。

2012年，加拿大批準(zhǔn)了由Osiris公司開發(fā)的Prochymal，用于治療移植物抗宿主?。℅VHD）[3]；
2018年，在歐洲批準(zhǔn)了由TiGenix/Takeda開發(fā)的Alofisel，用于治療克羅恩病[4]。

截至目前，美國FDA尚未批準(zhǔn)任何基于MSCs的療法上市。Mesoblast公司的Ryoncil產(chǎn)品有望成為2020年獲批上市的干細(xì)胞療法，也將會在美國第一款獲得FDA批準(zhǔn)上市的 MSCs 產(chǎn)品。

表.國際獲準(zhǔn)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品

胎兒干細(xì)胞療法

除了造血干細(xì)胞和MSCs，還有胎兒組織來源的干細(xì)胞。

世界上第一例胎兒干細(xì)胞的臨床應(yīng)用報道是在1988年，有人將胎兒中腦黑質(zhì)和腎上腺髓質(zhì)移植入帕金森病患者的大腦用于治療[5]。胎兒組織來源的干細(xì)胞（Foetal stem cell）具有較強的再生能力，移植胎兒腦部細(xì)胞可以取代退化的神經(jīng)元。

盡管這一療法確實有一定效果，但是細(xì)胞來源非常困難，并且存在嚴(yán)重的倫理問題。每個捐獻(xiàn)胎兒能分離出的干細(xì)胞數(shù)量有限，并且在體外培養(yǎng)過程中容易失去干性。

第二代干細(xì)胞療法：多能干細(xì)胞

臨床使用的第二代干細(xì)胞療法為多能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells, PSC），以胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）為代表。

1998年首次報道人胚胎干細(xì)胞（ESC）培養(yǎng)成功[6]，2007年首次報道人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSC）獲得成功[7]。

多能干細(xì)胞可在體外無限擴增，具有很強的分化潛能，理論上可形成體內(nèi)任何一種細(xì)胞。多能干細(xì)胞進入臨床試驗尚不足10年，已經(jīng)開始嘗試各種治療。2009年，美國FDA批準(zhǔn)胚胎干細(xì)胞臨床試驗，治療脊髓損傷（生成少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）。2010年，美國FDA又批準(zhǔn)胚胎干細(xì)胞臨床試驗，治療黃斑變性（生成視網(wǎng)膜色素上皮<RPE>）。2014年，美國FDA批準(zhǔn)胚胎干細(xì)胞臨床試驗，治療 I 型糖尿病（生成胰腺內(nèi)胚層）。

在中國也啟動了諸多基于胚胎干細(xì)胞臨床試驗，諸如帕金森，黃斑變性，半月板損傷，以及生殖系統(tǒng)方面的疾病。在日本開展了諸多基于iPSC的臨床試驗，諸如視網(wǎng)膜黃斑變性、帕金森、心臟衰竭、脊髓損傷等疾病。在此，不一一贅述。（詳情看：江湖論劍：聊一聊多能干細(xì)胞來源的MSCs）

除了在修復(fù)組織功能方向如魚得水，多能干細(xì)胞來源的免疫細(xì)胞療法正在成為熱潮。。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)首個iPSC來源的CAR-T細(xì)胞療法的IND申請，用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤。

眾多臨床證據(jù)表明，基于多能干細(xì)胞的療法是比較安全的，并且具有良好的患者耐受性。盡管取得諸多進展，但多能干細(xì)胞療法也面臨著一系列挑戰(zhàn)。

多能干細(xì)胞產(chǎn)品在體內(nèi)可能形成腫瘤或異位組織，特別是當(dāng)移植到患者體內(nèi)的最終產(chǎn)品存在殘留多能干細(xì)胞或高度增殖的祖細(xì)胞時，風(fēng)險更甚。
胚胎干細(xì)胞產(chǎn)品存在著破壞胚胎的倫理風(fēng)險。
多能干細(xì)胞本身存在著潛在的遺傳不穩(wěn)定性，在長期的體外培養(yǎng)或分化過程中可能發(fā)生染色體異常或基因突變。

干細(xì)胞療法發(fā)展歷程

干細(xì)胞療法是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究最前沿也是最熱門的方向之一，取得了令人興奮的成果。從第一例干細(xì)胞移植到現(xiàn)在，干細(xì)胞領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化。

圖：干細(xì)胞療法的里程碑事件[8]

第一代干細(xì)胞療法的重要發(fā)現(xiàn)和里程碑事件：1959年，第一例同卵雙胞胎的骨髓移植標(biāo)志著干細(xì)胞移植時代的開始；1988年，第一例胎兒組織細(xì)胞移植用于治療帕金森；1995年，間充干細(xì)胞第一次應(yīng)用于人類臨床。

第二代干細(xì)胞療法的重要發(fā)現(xiàn)和里程碑事件：1998年，首次報道人胚胎干細(xì)胞（ESC）培養(yǎng)成；2007年，首次報道人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPSC）獲得成功。2012年，首次報道多能干細(xì)胞療法在黃斑變性治療中的安全性和生物學(xué)功能。

不論是第一代基于成體干細(xì)胞的療法，還是第二代基于多能干細(xì)胞的療法，每種干細(xì)胞療法都有其自身挑戰(zhàn)：比如造血干細(xì)胞療法必須進行HLA配型；胎兒來源干細(xì)胞涉及倫理問題；組織來源干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗案例治療效果不穩(wěn)定；基于多能干細(xì)胞的療法也有很多風(fēng)險（上文已經(jīng)提到……）

于是，下一代干細(xì)胞（Next Generation Stem Cells）療法應(yīng)運而生，是基于第一代和第二代干細(xì)胞通過細(xì)胞工程技術(shù)改造而來的干細(xì)胞療法。

下期，我們將重點介紹下一代干細(xì)胞療法能在哪些用途上大展宏圖。敬請期待！

參考資料（略）

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