CVA21是澳大利亞Viralytics公司開發(fā)的一種普通感冒柯薩奇病毒A21型（CVA21）的專有制劑，它會靶向感染高表達(dá)ICAM-1的細(xì)胞，很多腫瘤細(xì)胞，如非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞都高表達(dá)ICAM-1。當(dāng)CVA21感染腫瘤細(xì)胞后會進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部裂解腫瘤細(xì)胞并繼續(xù)復(fù)制增殖病毒以感染附近更多腫瘤細(xì)胞，當(dāng)腫瘤細(xì)胞破裂后會釋放出很多細(xì)胞碎片，這些細(xì)胞碎片包含腫瘤特異性抗原可以被免疫系統(tǒng)識別，激活抗腫瘤免疫。

由于CVA21具備治療多種腫瘤的潛力，而且有可能增強PD-1單抗的療效，因此制藥巨頭默沙東（K藥就是他們家的產(chǎn)品）斥資3.94億美元收購Viralytics，Viralytics成為默沙東全資子公司，獲得了CVA21的全部權(quán)利。

擴(kuò)展隊列研究中CVA21劑量為1x10^9 TCID50，在第1, 3, 5, 8, 29天靜脈滴注，隨后每3周靜脈滴注1次，總共6個周期。帕博利珠單抗劑量為200mg，從第8天起，每3周靜脈滴注一次，最多持續(xù)2年。

CVA21聯(lián)合帕博利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的療效如下：目前未接受過免疫治療的患者的客觀緩解率為23%（7/31），其中沒有EGFR/ALK突變的患者客觀緩解率為33%（7/21），而先前接受過免疫治療的患者最佳療效是疾病穩(wěn)定的延長。目前未接受過免疫治療的非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療的中位總生存期為9.5個月。

值得注意的是，治療前PD-L1陰性或低表達(dá)的患者中的62%，在接受聯(lián)合治療第15天腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)顯著增加。

安全性方面，聯(lián)合治療總體耐受性好，沒有劑量限制性毒性，12.8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，沒有致死性的4/5級不良反應(yīng)。

溶瘤病毒從原理上看是增加腫瘤特異性抗原釋放激活免疫系統(tǒng)，但如果腫瘤本身突變負(fù)荷不高，那么PD-1單抗+溶瘤病毒療效也不會很好，所以本研究中低腫瘤突變負(fù)荷的EGFR/ALK突變患者沒有客觀緩解病例。

而對于沒有EGFR/ALK突變的患者本研究中客觀緩解率較過往報道有所提高，可能是因為溶瘤病毒激活了免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞為自保增加PD-L1表達(dá)，這樣PD-1單抗就有了用武之地。聯(lián)合治療可能更適合PD-L1陰性或低表達(dá)患者。

至于免疫治療耐藥患者，由于腫瘤可能已經(jīng)不再依賴PD-1/PD-L1途徑逃避免疫系統(tǒng)攻擊，因此溶瘤病毒即使增加抗原釋放也不能解決腫瘤內(nèi)部免疫抑制的問題，所以本研究中接受過免疫治療的患者也沒有客觀緩解病例。

參考資料：

LBA40 - Phase 1b KEYNOTE-200. A study of an intravenously delivered oncolytic virus, Coxsackievirus A21 in combination with pembrolizumab in advanced NSCLC and bladder cancer patients. Presented at ESMO Congress 2018.