圖片來源：alphatau

撰文丨楊心舟

最近發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的研究，再次展示了自然界的相互克制：被視為最棘手、消滅不盡的癌細(xì)胞，在一種會引起感冒的病毒攻勢下迅速被消滅，并且不會卷土重來。在臨床試驗中，15名非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者接受CVA21病毒干預(yù)治療后，所有患者體內(nèi)的癌細(xì)胞都處于持續(xù)被消滅的狀態(tài)，而一名病患體內(nèi)甚至檢測不到任何癌細(xì)胞了。

非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是最常見的膀胱癌類型。目前，醫(yī)學(xué)上針對NMIBC的主要治療手段有兩種，經(jīng)尿道膀胱切除術(shù)和卡介苗聯(lián)合免疫療法，前者腫瘤復(fù)發(fā)率在50%~70%，并且在術(shù)后2~5年內(nèi)腫瘤增長率會保持在20%左右。后者由于是活菌疫苗，在三分之一的NMIBC病人中會產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。

但《臨床癌癥研究》上的最新研究將CVA21病毒引入了NMIBC治療中，CVA21是柯薩奇病毒（coxsackievirus）的一種亞型，而柯薩奇病毒屬于最常見和廣泛分布的一種人類病原體——腸病毒家族。該家族中大部分病毒都是通過糞口途徑進(jìn)行傳播、感染，病人往往會伴有咳嗽、鼻塞、發(fā)熱等感冒癥狀，嚴(yán)重的還可能會引起病毒性腦炎。

顯微鏡下的柯薩奇病毒。圖片來源：Wikipedia

CVA21主要是通過結(jié)合細(xì)胞的某些蛋白發(fā)揮作用，其中最關(guān)鍵的也就是細(xì)胞內(nèi)粘連分子-1（ICAM-1）和衰變加速因子（DAF），而恰巧這兩種分子都會在某些類型的癌細(xì)胞表面大量表達(dá)。因此，CVA21可以通過識別這兩種分子，選擇性地進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終破壞癌細(xì)胞釋放出大量子代病毒。CVA21會反復(fù)執(zhí)行這個過程，直到癌細(xì)胞都被消滅干凈為止。而癌細(xì)胞在死亡過程中，釋放的大量蛋白也會激起強烈的免疫反應(yīng)，促使免疫細(xì)胞的聚集，加速腫瘤的死亡。可以說，用病毒來攻擊癌細(xì)胞是一舉兩得的事情。

英國薩里大學(xué)的Hardev S. Pandha在去年的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在低劑量的化療藥物mitomycin C條件下，可以調(diào)節(jié)膀胱癌細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)量，從而讓它們對CVA21產(chǎn)生易感性。之后在加入CVA21的情況下，會引起持久性的免疫反應(yīng)，使癌細(xì)胞死于免疫系統(tǒng)和病毒的聯(lián)合攻勢下。

時隔一年，Pandha將這項研究提上了臨床試驗，他選取了15名被診斷為NMIBC的患者，并在他們手術(shù)前一個星期用導(dǎo)管往膀胱中灌注了CVA21。在手術(shù)后，Pandha取下了患者的腫瘤組織塊進(jìn)行觀察，他發(fā)現(xiàn)病毒只會聚集在癌細(xì)胞中，并且完全不會與周圍正常的組織相接觸。這些聚集在癌細(xì)胞中的病毒會不斷復(fù)制，最終破壞癌細(xì)胞釋放出大量子代病毒。

在病理切片中，病毒只會聚集在癌細(xì)胞（tumor）中，而正常上皮組織（normal）中則沒有病毒。

在長期觀察中，Pandha持續(xù)地在患者尿液中檢測到了大量脫落的死亡癌細(xì)胞，這說明一旦這種病毒盯上了癌細(xì)胞，會持續(xù)將它們趕盡殺絕。此外，他們還發(fā)現(xiàn)一旦CVA21進(jìn)入了患者膀胱，免疫細(xì)胞馬上也跟著進(jìn)入了這塊區(qū)域，引起了“免疫熱潮”，也就是說腫瘤會更容易地被免疫細(xì)胞識別和攻擊。

無論是CVA21單獨使用，還是和mitomycin C聯(lián)用都展現(xiàn)出了良好的效果，并且不會有任何副作用。有幾名患者可能因為導(dǎo)管介入，引起了局部的炎癥反應(yīng)，但這一點小傷與消滅癌細(xì)胞相比基本可以忽略不計了。

Pandha在看到該結(jié)果之后也是信心大增，“CVA21療法對于膀胱癌研究來說，可能是革命性的進(jìn)展，”他指出所有接受CVA21干預(yù)的病人的腫瘤負(fù)擔(dān)全都下降，并且其中1名病人僅僅在接受治療一周后，就已經(jīng)完全找不到腫瘤的跡象。值得注意的是，Pandha僅指的是CVA21和膀胱癌之間的聯(lián)系，并沒有指代感冒病毒和所有癌癥。

溶瘤病毒療法是近些年來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的一種新型腫瘤治療手段，這些病毒對腫瘤有特異性的選擇殺傷性，并且也會引起抗腫瘤的免疫反應(yīng)，因此通過特定的基因改造就能夠用于癌癥治療。許多制藥公司也在研制各類型的工具病毒，包括皰疹病毒、痘病毒、腺病毒等，這些病毒通過改造后會降低原有的致病性，但是會格外青睞于攻擊腫瘤，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解而亡，這也是它們被統(tǒng)稱為溶瘤病毒的原因。

也正是這篇論文的出現(xiàn)，這幾日有消息認(rèn)為“感冒病毒可以解救所有的癌癥患者”，這一表述屬于非常片面的說法。因為并不是所有溶瘤病毒都是感冒病毒，有些病毒在改造前的感染危害性甚至不亞于癌癥。即使是論文中的柯薩奇病毒，其還能引起病毒性腦炎和手足口病等嚴(yán)重疾病。

另外，目前全球只有為數(shù)不多的溶瘤病毒藥物獲批上市，比如T-vec在2015年被FDA批準(zhǔn)用于首次手術(shù)后的復(fù)發(fā)黑色素瘤患者；Rigvir在拉脫維亞獲批治療多種癌癥，主要是黑色素瘤；而安柯瑞（重組人5型腺病毒注射液）在我國獲批用于治療原發(fā)灶、臨床晚期、復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤。